流感疫苗接種可有效降低流感感染的發生率和流感相關的發病率和死亡率，並且廣泛建議 65 歲及以上的人群以及其他高危人群每年接種一次疫苗。 在之前的一項隨機試驗中 , 與標準劑量三價流感疫苗相比，高劑量 (HD) 三價流感疫苗將實驗室確診流感疾病的發病率額外降低了 24.2%，並且最近的薈萃分析同樣表明相對有效性(rVE ) HD 流感疫苗與標準劑量疫苗的比較。
HD 四價流感疫苗 (QIV-HD) 已獲準用於 60 歲或 65 歲及以上的人群，具體取決於國家/地區，但尚未廣泛實施。目前，沒有來自一項單獨隨機試驗的臨床指導性證據評估了 QIV-HD 與標準劑量四價流感疫苗 (QIV-SD) 的 rVE 對一般老年人群住院和死亡率等嚴重臨床結果的影響; 這些證據將允許評估 QIV-HD 的全部公共衛生價值。 因為這樣的試驗可能需要超過 200,000 名參與者的樣本量，我們設計了 DANFLU-1(將 65-79 歲的丹麥公民隨機接種高劑量四價流感疫苗與標準劑量四價流感疫苗的可行性)試驗，以評估將單獨隨機研究整合到常規季節性流感疫苗接種實踐中並使用行政衛生登記處收集數據的可行性。
該試驗是在 2021-2022 流感季節進行的，作為一項實用性的、開放標簽的、主動控製的、隨機的可行性試驗，中心試驗地點位於 公立大學醫院(哥本哈根大學醫院 – Herlev 和 Gentofte)。 中心站點負責總體研究實施、注冊數據收集和安全監測/報告。 該試驗被整合到日常常規疫苗接種實踐中，由一家私人疫苗接種提供者(Danske Lægers Vaccinations Service，隸屬於 European LifeCare Group)在丹麥各地組織了 1000 多次分散的疫苗接種會議。 私人疫苗接種提供者負責招募、納入、隨機化和疫苗接種。 該研究是在 2021-2022 年北半球流感季節期間進行的。
該試驗包括 65 至 79 歲之間的人，唯一的排除標準是對研究中使用的疫苗過敏。 年齡上限設置為 79 歲以避免倫理問題，因為在設計研究時，預計 80 歲及以上的丹麥公民將在丹麥官方疫苗接種計劃中常規接種 QIV-HD。 疫苗接種人員評估潛在的禁忌症(例如，並發感染)作為疫苗接種訪問的常規做法的一部分。 所有參與者都提供了書麵知情同意書。
參與者是通過疫苗接種提供者的先前接種者數據庫和基於網絡的廣告招募的。 該試驗旨在招募 40,000 名參與者。 選擇預計的樣本量是為了充分強調研究基礎設施，以評估潛在最終試驗設計的可行性。 該試驗不具備評估臨床結果的功效。
參與者被隨機分配 1:1 使用集中計算機化塊隨機化接受 QIV-HD 或 QIV-SD。 試驗是開放標簽的; 使用預先指定的基於注冊的定義來評估臨床結果，以最大限度地減少確定偏倚的風險。
QIV-HD(Fluzone High-Dose Quadrivalent [美國和加拿大]/Efluelda [歐洲];賽諾菲)每個菌株含有 60 μg 血凝素抗原。 QIV-SD 含有每個菌株 15 μg 的血凝素抗原。 QIV-HD 和 QIV-SD 包含世界衛生組織為 2021-2022 年北半球流感季節推薦的四種毒株。 出於務實的原因，研究方案允許將任何 QIV-SD 用作研究中的比較對象。 由於丹麥衛生當局做出的疫苗購買決定，所有施用的 QIV-SD 均為 Influvac Tetra (Viatris)。
主要終點為可行性。 可行性評估的基礎是對批準獲得情況、招募率、隨機化協議、試驗人群與丹麥 65 至 79 歲總體人群的可比性以及基於注冊的基線特征獲取的可靠性的總體評估 、安全事件和臨床終點。
肺炎或流感住院、呼吸係統疾病住院和心肺疾病住院的終點僅在 2021-2022 流感季節期間流感循環充足的情況下報告，這是由於流感不確定性而引入的一個特征 Covid-19 大流行期間的流通。
研究參與者納入時間為2021年10月1日至2021年11月20日。共有34,000名65至79歲的人被邀請參加，其中12,551人被隨機分配，參與率為36.9%。 在九次疫苗接種會議(總共 1102 次會議)中，試驗人員錯誤地試圖招募事先不了解該試驗的參與者。 這違反了協議的招募程序，因此，區域倫理委員會隨後判定，在同意之前向這些會議中的參與者提供的信息不充分。 這些參與者有退出試驗的明確選擇權，342 名此類參與者中有 72 人選擇了退出。 此外，兩名隨機分配的參與者不符合年齡納入標準而被排除在外，留下 12,477 名參與者進行分析：QIV-HD 組 6245 人和 QIV-SD 組 6232 人(圖 1)。 QIV-HD 組(3 例接受 QIV-SD)和 QIV-SD 組(6 例接受 QIV-HD)的隨機分配和接種疫苗之間的一致性為 99.95%。 試驗中使用的所有 QIV-SD 均為 Influvac Tetra (Viatris)。 最終研究數據庫於 2022 年 6 月 15 日鎖庫。
在 2021-2022 年流感季節的丹麥國家監測數據中，流感檢測陽性率達到 6 周內 10% 或以上，就達到了流感循環閾值，從而可以對所有臨床結果進行分析(表 3)。 QIV-HD 組 6245 人中因流感或肺炎住院的發生率為 10 人 (0.2%)，QIV-SD 組 6232 人中有 28 人 (0.4%)(rVE，64.4%;95% CI，24.4 至 84.6) . QIV-HD 組 6245 人中的全因死亡率為 21 人 (0.3%)，QIV-SD 組 6232 人中有 41 人 (0.7%)(rVE，48.9%;95% CI，11.5 至 71.3)。 其餘終點的發生率在組間相似。 心肺疾病住院率的數字差異完全是由呼吸係統住院引起的。 每個終點的事件總數列於表 S5 中。 將死亡視為競爭風險和考慮從隨機分組時而非隨機分組後 14 天開始發生的所有事件時，結果相似。
安全性方麵，在為期 3 個月的安全監測期間，共觀察到 945 起 SAE：QIV-HD 組 452 起，QIV-SD 組 493 起(表 4)。 在 QIV-SD 組中觀察到更多的心血管 SAE。 五項 SAE 被認為與研究治療相關，一項在 QIV-HD 組，四項在 QIV-SD 組。 觀察到 21 個致命的 SAE，沒有一個被認為與研究治療相關(最常見的死亡原因：心血管 [n=10]、癌症 [n=3]、Covid-19 [n=3] 和肺炎 [ n=3]).
結果表明，使用現有的招募、納入、隨機化和疫苗接種基礎設施，並僅依靠基於注冊的數據收集，進行 QIV-HD 與 QIV-SD 的實用隨機試驗是可行的。 與 QIV-SD 相比，QIV-HD 組因流感或肺炎住院的發生率和全因死亡率較低，這一發現需要在未來的完全有力試驗中得到證實。
原始出處：
A Pragmatic Randomized Feasibility Trial of Influenza Vaccines，NEJM Evid 2023; 2 (2) DOI:https://doi.org/10.1056/EVIDoa2200206
