最近一段時間，新冠對心髒和神經係統的影響，受到了廣泛的關注。
前不久，我們介紹了美國國立衛生研究院(NIH)Daniel S. Chertow團隊在《自然》上發表的一項屍檢研究成果：新冠病毒可在大腦等人體組織中持續存在長達7個月之久[1]。不過這個研究沒有研究感染新冠後大腦的組織病理學變化。
近日，由中國科學技術大學附屬第一醫院/陸軍軍醫大學西南醫院卞修武，北京協和醫院冷泠，以及陸軍軍醫大學西南醫院平軼芳和姚曉紅領銜的研究團隊，在著名期刊Signal Transduction and Targeted Therapy上發表重要研究成果[2]。
他們對比了9名重症新冠感染者(2020年死亡)和9名年齡相匹配健康人的大腦屍檢結果，發現新冠感染者的大腦中小膠質細胞和星形膠質細胞廣泛激活，血腦屏障(BBB)被嚴重破壞，還存在多種單核細胞和T淋巴細胞浸潤。
這個研究讓我們對新冠感染有了更多的了解，也為相關症狀的治療提供了潛在的靶點。據了解，這也是首個將新冠感染者的大腦與年齡匹配的正常大腦進行比較的研究。
已經有很多研究表明新冠病毒可以感染大腦[1]，甚至有研究發現感染者大腦中存在腦炎和/或腦膜腦炎[3]。然而，目前還沒有研究對新冠感染相關的腦部炎症與浸潤性免疫細胞進行全麵分析。
為了更深入地了解新冠病毒感染對大腦的影響，卞修武等對2020年武漢的9名重症新冠感染者的大腦開展了屍檢，患者的年齡在57歲-87歲之間，中位年齡是77歲。作為對照，他們還研究了9名年齡在50-70歲之間的正常捐獻者的大腦。
與Chertow團隊不同的是，卞修武團隊在所有腦組織樣本的神經元和膠質細胞中均未發現新冠病毒的mRNA和病毒蛋白。不過，在新冠感染者的大腦內，他們發現了嗜神經現象(神經細胞被膠質細胞吞噬)和小膠質細胞結節;在正常捐獻者大腦內沒有發現這兩個現象。
此外，與正常對照組相比，新冠感染者大腦中胞體增大的處於激活狀態的小膠質細胞顯著增多;而且表達膠質纖維酸性蛋白GFAP的星形膠質細胞增多，這也意味著星形膠質細胞廣泛激活。
免疫細胞定量分析發現，與對照組相比，新冠感染者大腦中浸潤的IBA-1+小膠質細胞、CD16+和CD14+單核細胞明顯增加。而且這些炎症細胞主要是在顳葉、額葉、腦幹和延髓的血管周圍空間和實質(尤其是壞死的神經元周圍)增加。
以上結果說明，新冠感染相關的腦部炎症確實存在，而且是以單核細胞為主的腦炎。
為了搞清楚新冠感染相關的單核細胞腦炎的神經炎症途徑，卞修武團隊分析了兩組大腦的蛋白組數據。
總的來說，對照組大腦與新冠感染者大腦共有572個蛋白存在差異表達。具體來說，驅動炎症因子釋放的免疫信號途徑相關蛋白，例如IL-12刺激後的JAK-STAT信號通路蛋白和單核細胞趨化蛋白1等，在新冠感染者大腦中上調。
研究團隊認為，從蛋白組數據來看，新冠感染者大腦中的小膠質細胞和星形膠質細胞被激活，釋放炎症介質(IL-4/6/12等)造成腦損傷。
電子顯微鏡檢查結果顯示，新冠感染者的血腦屏障受損，表現為毛細血管內皮細胞膨脹，緊密連接異常，基底層破裂，膠質膜膨脹。
此外，新冠感染者的大腦還存在血管源性腦水腫，而且腦水腫的程度與血腦屏障的損傷和星形膠質細胞的激活顯著相關。他們還在腦內皮細胞中檢測到新冠病毒蛋白。
基於這些研究結果，他們認為新冠感染者的血腦屏障完整性被破壞，而且腦血管中存在病毒感染。
在將導致新冠感染相關腦炎的細胞因子譜與導致肺和肝損傷的做比較之後，卞修武團隊發現新冠感染者的腦、肺和肝組織中都含有更多的IL-1、IL-8、IL-12、IL-18和TNF-α，這意味著這些促炎症細胞因子可能促成了全身性炎症風暴的發生。
在研究的最後，卞修武團隊還分析了新冠感染者大腦中的肺炎症性神經病理現象。
在新冠感染者大腦的灰質中發現了神經元壞死、胞質尼氏體(Nissl)溶解/消失，以及巨型神經元的形成;在大腦白質中，他們發現了髓鞘膨脹、破裂或消失。還在5名新冠感染者的大腦內發現了多發囊性軟化灶。
在分析新冠感染者大腦內非炎症信號通路的變化時，發現了神經係統發育、逆行神經營養素信號傳導、神經保護和腦源性神經營養因子信號通路的元素被下調。
總的來說，這個研究告訴我們，新冠感染對大腦的影響是廣泛且深入的。此外，這個研究不僅確定了新冠感染相關的單核細胞腦炎的組織病理學和分子特征，還為未來的治療也提供了潛在的靶點。
需要指出的是，這個研究是在2020年的早期感染者大腦中開展的，目前流行的奧密克戎毒株對大腦病理的影響，還需要進一步研究。
參考文獻：
[1].Stein SR, Ramelli SC, Grazioli A, et al. SARS-CoV-2 infection and persistence in the human body and brain at autopsy. Nature. 2022;612(7941):758-763. doi:10.1038/s41586-022-05542-y
[2].Zhang PP, He ZC, Yao XH, et al. COVID-19-associated monocytic encephalitis (CAME): histological and proteomic evidence from autopsy. Signal Transduct Target Ther. 2023;8(1):24. doi:10.1038/s41392-022-01291-6
[3].Pilotto A, Odolini S, Masciocchi S, et al. Steroid-Responsive Encephalitis in Coronavirus Disease 2019. Ann Neurol. 2020;88(2):423-427. doi:10.1002/ana.25783
