在一項新的研究中，來自英國劍橋大學和德國柏林夏裏特醫學院等研究機構的研究人員以微型器官、供體器官、動物和患者為研究對象，發現一種專利保護已到期的藥物可以被重新利用來預防COVID-19，並且可能能夠防止導致這種疾病的冠狀病毒SARS-CoV-2的未來變體。相關研究結果於2022年12月5日在線發表在Nature期刊上，論文標題為“FXR inhibition may protect from SARS-CoV-2 infection by reducing ACE2”。

        這項新的研究指出一種用於治療某種肝病的現有藥物能夠“鎖住”SARS-CoV-2進入我們細胞的門戶，即細胞表麵的受體ACE2。由於這種藥物靶向作用於宿主細胞而不是病毒，因此它應該能夠防止未來的SARS-CoV-2新變體以及可能出現的其他冠狀病毒。如果在更大的臨床試驗中得到證實，這將為保護那些疫苗無效或無法獲得的人以及感染風險增加的人提供一種重要藥物。

        論文共同通訊作者、劍橋大學的Fotios Sampaziotis博士說，“疫苗通過提高我們的免疫係統來保護我們，使它能夠識別病毒並清除它，或至少削弱它。但疫苗並不是對每個人---比如免疫係統較弱的患者---都有效，而且不是每個人都能獲得疫苗。此外，SARS-CoV-2經過突變後產生為新的抗疫苗變體。我們有興趣尋找其他方法來保護我們免受SARS-CoV-2感染，這些方法不依賴免疫係統，可能能夠作為疫苗接種的補救措施。我們發現了一種關閉這種病毒進入細胞的門戶的方法，從而從一開始就防止它進入我們的細胞，保護我們免受感染。”

        Sampaziotis博士之前一直在用類器官---“微型膽管”---研究膽管疾病。類器官是一群可以在體外培養時生長和增殖的細胞，呈現出與被研究器官的部分具有相同功能的三維結構。

        基於此，這些作者相當偶然地發現一種大量存在於膽管類器官中的稱為FXR的分子直接調節SARS-CoV-2進入宿主細胞的門戶：ACE2，可有效地開啟和關閉它。他們繼續發現作為一種用於治療一種稱為原發性膽汁性膽管炎的肝病的專利保護到期的藥物，熊去氧膽酸(ursodeoxycholic acid, UDCA)“關閉”了FXR，從而關閉了ACE2門戶。

        在這項新的研究中，這些作者發現他們可以用同樣的方法關閉“微型肺部(mini-lung，肺部類器官)”和 “微型腸道(mini-guts，腸道類器官)”中的ACE2門戶並防止SARS-CoV-2感染。

        下一步就是證實這種藥物不僅可以在實驗室培養的細胞中，而且可以在有機體體內防止感染。為此，他們與利物浦大學的Andrew Owen教授合作，發現該藥物能夠預防暴露於SARS-CoV-2病毒的倉鼠的感染，其中倉鼠被用作抗SARS-CoV-2藥物臨床前測試的“金標準”動物模型。重要的是，用UDCA治療的倉鼠受到了保護，不受當時新出現的、對現有疫苗有部分抵抗力的SARS-CoV-2變體Delta的影響。

        在體外抑製FXR可降低人體肺部ACE2水平和SARS-CoV-2感染。圖片來自Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-05594-0。

        Owen教授，“盡管我們需要適當對照的隨機試驗來證實這些發現，但是這些數據提供了令人信服的證據，表明UDCA有可能作為一種藥物來保護人們免受SARS-CoV-2侵害，並作為疫苗接種的補救措施，特別是在脆弱的人群中。鑒於它直接靶向ACE2受體，我們希望它可能對SARS-CoV-2刺突蛋白的進化所導致的變化更有彈性，而這種刺突蛋白進化可導致新變體的快速出現。”

        接下來，這些作者與紐卡斯爾大學的Andrew Fisher教授和艾登布魯克醫院的Chris Watson教授合作，看看他們在倉鼠身上的發現是否適用於暴露於這種病毒中的人類肺部。

        這些作者獲取了一對不適合移植的供體肺部，用呼吸機讓它們在體外呼吸，並使用泵使類似血液的液體在它們體內循環，以保持肺部器官的功能，同時可以對它們進行研究。一個供體肺部被給予這種藥物，但這兩個供體肺部都暴露於SARS-CoV-2中。果然，給予這種藥物的供體肺部沒有被感染，而另一個供體肺部被感染。

        Fisher教授說，“這是第一批測試藥物在整個人體器官中灌注時效果的研究之一。這可能對器官移植很重要---鑒於通過移植器官傳播COVID-19的風險，它可能開啟了在移植前用藥物治療器官以清除SARS-CoV-2病毒的可能性。”

        接下來，這些作者與德國漢堡大學醫學中心的Ansgar Lohse教授合作，對人類誌願者進行了研究。

        Lohse教授解釋說，“我們招募了8名健康的誌願者接受這種藥物給送。當我們用棉拭子擦拭這些誌願者的鼻子時，我們發現ACE2水平較低，這表明這種病毒進入並感染他們的鼻細胞的機會更少，而鼻細胞是這種病毒的主要通道。”

        雖然不可能進行全麵的臨床試驗，但是這些作者做了一件次好的事情：觀察兩個獨立的患者隊列的COVID-19結果數據，將那些已經服用UDCA治療肝病的人與沒有接受這種藥物治療的患者進行比較。他們發現，接受UDCA治療的患者不太可能發展成嚴重的COVID-19並住院治療。

        一種安全、負擔得起的可抵抗SARS-CoV-2變體的藥物

        論文第一作者、劍橋大學博士生Teresa Brevini說，“這項獨特的研究給了我們機會做真正的轉化科學，用實驗室的發現直接解決臨床需求。利用我們手頭幾乎所有的方法，我們發現一種現有的藥物關閉了這種病毒進入細胞的ACE2門戶，可以保護我們免受COVID-19的影響。重要的是，由於這種藥物對我們的細胞起作用，它不受病毒突變的影響，即使出現新的變體也應該是有效的。”

        Sampaziotis博士說，這種藥物可能是保護那些COVID-19疫苗無效或無法獲得的人的一種負擔得起的有效方式。“我們已經在臨床上使用UDCA多年了，所以我們知道它是安全的，而且耐受性非常好，這可以讓具有COVID-19高風險的人直接使用它。這種藥物成本很低，可以快速大量生產，並且容易儲存或運輸，這使得它很容易在疫情爆發時迅速部署---特別是針對抵抗疫苗的變體，此時它可能是等待新疫苗開發時的唯一保護線。我們樂觀地認為，這種藥物可能成為我們對抗COVID-19的一個重要武器。”

        參考資料：

        Teresa Brevini et al. FXR inhibition may protect from SARS-CoV-2 infection by reducing ACE2. Nature, 2022, doi:10.1038/s41586-022-05594-0.