肺動脈高壓(PAH)的特點是血管周圍的炎症和肺動脈平滑肌細胞(PASMCs)、肌成纖維細胞和內皮細胞的增殖，導致肺動脈血流受阻。肺血管病變內出現的抗凋亡細胞導致了“癌症式”假說，以解釋在PAH病變中觀察到的異常細胞增殖。在這種類似“癌症”式背景下，來自人類PAH肺部外植體、基於細胞的檢測和臨床前模型的證據表明，血小板衍生的生長因子(PDGF)信號在PAH發病機製中起著關鍵作用。在特發性PAH(IPAH)患者的肺小動脈中，PDGF配體和受體(PDGF受體α和β(PDGFRα/β))的表達與對照組相比有所增加，在IPAH的單細胞RNA測序研究中，PDGFB基因表達也有所增加。基因敲除研究表明，PDGFRα和PDGFRβ在PAH相關途徑中介導重疊和不同的影響：兩種受體都調節細胞增殖、遷移和炎症，而PDGFRβ可能獨特地影響血管生成。已報道PDGFR和牽涉到PAH的其他信號級聯之間的串擾，如轉化生長因子β(TGF-β)。此外，PDGF信號通過miRNA-376b介導的降解降低了PASMCs中骨形態生成蛋白受體2型(BMPR2)的表達。這些發現突出了PDGFR激酶抑製劑對iPAH的治療潛力。該研究針對吸入式seralutinib的臨床前療效，這是一種獨特的小分子PDGFR/CSF1R/c-KIT激酶抑製劑，在臨床開發中用於治療PAH，並與概念驗證型激酶抑製劑伊馬替尼進行比較。

        研究方法

        比較了seralutinib和伊馬替尼的有效性和選擇性。在健康大鼠中研究了吸入性seralutinib的藥代動力學/藥效學。在兩種PAH大鼠模型中評估了療效：SU5416/缺氧(SU5416/H)和野百合堿+肺切除術(MCTPN)。檢查了對炎症/細胞因子信號的影響。對大鼠和人類PAH肺部樣本進行PDGFR、CSF1R和c-KIT免疫組化，並對SU5416/H模型進行microRNA(miRNA)分析。

        研究結果

        Seralutinib有力地抑製了PDGFRα/β、CSF1R和c-KIT。

        吸入的Seralutinib顯示出對肺部PDGFR和c-KIT信號的劑量依賴性抑製，並增加骨形態發生蛋白受體2型(BMPR2)。Seralutinib改善了心肺血流動力學參數，並在兩個模型中減少了肺小動脈肌肉化和右心室肥大。

        在SU5416/H模型中，Seralutinib改善了心肺血流動力學參數，恢複了肺部BMPR2蛋白水平，並減少了N-末端腦鈉肽(NT-proBNP)，比伊馬替尼更有效。

        人肺PAH樣本的定量免疫組化顯示PDGFR、CSF1R和c-KIT增加。miRNA分析顯示候選者可以介導seralutinib對BMPR2的影響。

        研究結論

        在兩個動物模型中，吸入Seralutinib是對嚴重PAH的有效治療，心肺血流動力學參數得到改善，NT-proBNP減少，肺血管病理的反向重塑和炎症生物標誌物的改善。在一項臨床前研究中，Seralutinib與伊馬替尼相比顯示出更大的療效。