背景：通過抑製聚ADP-核糖聚合酶(PARP)蛋白1和2以及“捕獲”DNA上的PARP，他拉唑帕尼(TALA)可抑製細胞毒性作用。在SCLC模型中，替莫唑胺(TMZ)與TALA聯合使用可增加抗腫瘤反應。TALA聯合TMZ作為ES-SCLC的二線治療可改善疾病相關的預後。

方法：該研究是一項對ES-SCLC一線鉑類方案難治/複發患者采用TALA加TMZ治療的安全性和療效的開放標簽、單臂2期研究。參與者每天口服0.75毫克TALA(如果肌酐清除率<60毫升/分鍾則口服0.5毫克)，為期28天，第1-5天口服TMZ 37.5 毫克/平方米。

主要結局指標是基於RECIST 1.1標準的客觀緩解率(ORR)，既往二線拓撲替康的15%ORR作為對照，28名可評估受試者(29%ORR)中8名或更多的確認緩解被拒絕了無效假設。次要結局指標包括無進展生存期、總生存期、反應持續時間和反應時間。探索終點包括生物標誌物研究，如DNA損傷反應基因(DDR)的狀態和患者報告的結果。采用Simon兩階段設計，累計28名可評估患者。

結果：共納入31名受試者，其中3名受試者因不合格或在首次疾病評估之前提前撤回同意而無法評估。28名可評估的受試者中有11名(39.3%)獲得了確認的部分回答。鉑難治(3/6)、鉑耐藥(4/9)和鉑敏感亞組(4/13)的ORR相似。中位反應時間為1.8個月，反應持續時間為5.8個月，無進展生存期為4.5個月，總生存期為11.9個月。不良事件(AE)可控，≥3例不良事件為血小板減少症(61.3%)、貧血(54.8%)、中性粒細胞減少症(41.9%)和非典型肺炎(3.2%)，對劑量保持或劑量減少以及必要的輸血或生長因子支持反應良好。無細胞DNA和組織分析表明，受試者中沒有生殖係DDR突變，但在基線和治療期間獲得的體細胞DDR突變很常見。三名受試者仍在接受研究治療。

結論：該研究超出了其目標響應率。這是第二個證明在SCLC中使用低劑量TMZ抑製PARP的益處的試驗(參見 Farago Cancer Discovery 2019)。第3階段研究可以確認這種方法相較於目前批準方案的益處。

原始出處：

Jonathan W. Goldman, et al. Primary analysis from the phase 2 study of continuous talazoparib (TALA) plus intermittent low-dose temozolomide (TMZ) in patients with relapsed or refractory extensive-stage small cell lung cancer (ES-SCLC).

https://meetings.asco.org/abstracts-presentations/207960