維生素D與哮喘流行病學

維生素D不足與支氣管哮喘的流行特征一致

　　研究顯示，對兒童哮喘患者，激素總使用劑量與維生素D水平呈負相關，且與激素使用方式（吸入或口服）無關。由此，有學者認為，在使用激素時，哮喘患者的氣流受限加重與其血清維生素D水平低相關。　

　　布雷姆（Brehm）等檢測了哥斯達黎加616例6～14歲兒童哮喘患者的血清25羥維生素D3、免疫球蛋白（Ig）E水平，以及嗜酸性粒細胞計數，其中，維生素D不足（＜30 ng/ml）者有175例（28%）。結果顯示，在赤道地區的哮喘兒童中，維生素D不足亦相對常見，且低水平維生素D與過敏和哮喘嚴重程度相關。　

高維生素D攝入對哮喘發病影響有爭議

降低哮喘發病率近期的4項觀察性研究顯示，在3～5歲兒童中，若其母親在妊娠期間所攝維生素D較多，則其發生哮喘和過敏性鼻炎的風險較低。　

　　對1212名母親及其5歲子女進行的問卷調查分析顯示，與妊娠期維生素D攝入量低者相比，妊娠期攝入維生素D為大劑量者子女的喘息發生率低、症狀輕，且對支氣管舒張劑反應良好。　

　　另一項在北美進行的研究也表明，妊娠期母親攝入大劑量維生素D可降低其子女在3歲時發生反複喘息的風險。　

　　最新的前瞻性研究表明，妊娠期維生素D高攝入量對兒童期喘息和哮喘有保護作用。　

增加哮喘發病風險有研究顯示，妊娠晚期母親外周血高維生素D濃度可使其子女在9歲時患哮喘的風險升高。　

維生素D與哮喘基因遺傳學

　　維生素D受體（VDR）基因定位於12q13-23，基因學研究顯示，VDR多態性與哮喘發病相關。ApaI為VRD基因內含子8的多態位點，與支氣管哮喘間存在顯著相關性。　

　　蓬（Poon）等檢測了加拿大魁北克哮喘家係VDR的基因多態性，結果發現，6個變異位點與哮喘高度相關，4個與過敏相關。由此，Poon等認為，VDR基因多態性是哮喘和過敏的危險因素，在哮喘和過敏中發揮潛在作用。　

　　博斯（Bosse）等研究顯示，白介素（IL）10、細胞色素P450（CYP）24A1、CYP2R1、白介素1受體配體1（IL1RL1） 和CD86等多基因位點與哮喘和過敏相關；其中，CYP24A1、CYP2R1是編碼維生素D代謝途徑蛋白的基因，維生素D可在轉錄水平調節IL10、IL1RL1 和CD86基因表達。　

維生素D與支氣管哮喘免疫

抑製自然免疫細胞的炎症活性下調單核細胞表達Toll 樣受體（TLR），從而降低前炎症因子的表達。　

增強對病原體感染的抵抗力在人類巨噬細胞的抗菌活性肽（hCAP-18）基因上存在維生素D反應元件。當VDR與其配體結合後，會使轉錄增強，增加hCAP-18的表達。　

調節輔助性T細胞（Th1/Th2）通過下調IL2、γ-幹擾素抑製Th1細胞增殖；維生素D對Th2的作用尚無統一結論。　

對調節性T細胞的作用維生素D免疫調節作用的首要靶點是抑製抗原遞呈細胞遞呈抗原的能力，主要作用途徑包括以下3種。　

　　首先，與VDR結合後，維生素D可阻止單核細胞向成熟樹突狀細胞的分化，使抗原遞呈細胞停滯於不成熟階段，從而抑製IL12的產生及其對抗原特異性T細胞的激活。其次，維生素D可單獨或與地塞米鬆一起誘導產IL10的調節性T細胞分化。最後，維生素D可誘導已分化調節性T細胞表達細胞毒性T淋巴細胞相關抗原（CTLA）-4和FOXP3 ，還可誘導T調節細胞因子IL10和轉化生長因子（TGF）-β的表達。　

　　此外，維生素D可降低IL17表達，使哮喘患者獲益。　

維生素D與氣道平滑肌功能

　　在人支氣管平滑肌細胞的VDR調節基因和傳導通路基因中，1、25二羥維生素D3刺激可分別使231和215個基因上調或下調，其中，顯著上調的基因網絡中包括涉及氣道重塑過程的基因。　

　　維生素D對氣道平滑肌的作用主要體現在抗炎和抗增生兩方麵。　

　　維生素D通過改變激素受體活性[如增強地塞米鬆誘導的激素反應原件受體（GRER）活性]介導抗炎作用。在氣道平滑肌中，維生素D抑製平滑肌細胞核轉錄因子（NF-κB）依賴的基因表達，而後者對皮質類固醇不敏感。基因芯片研究顯示，維生素D可調節與平滑肌炎症或收縮相關基因和微小RNA（miRNA）的表達，調節皮質類固醇活性；抑製氣道平滑肌細胞中細胞因子誘導的化學因子分泌，並與皮質類固醇有協同作用。　

維生素D與哮喘治療

　　拉帕波特（Rappaport）等早在1934年就提出，維生素D可治療枯草熱和支氣管哮喘。維生素D可提高呼吸道感染閾值，從而降低哮喘急性發作的風險；可修飾和調節呼吸道平滑肌相關基因表達及趨化因子分泌，減少平滑肌增生和氣道炎症，預防或改善氣道阻塞；可逆轉激素抵抗。　

　　目前，歐美正在進行幾個有關維生素D治療哮喘的較大規模臨床研究。