惡性胸膜間皮瘤（MPM）是一種罕見疾病，其預後很差，且發病率逐年上升。最近，歐洲呼吸學會（ERS）與歐洲胸外科醫師學會（ESTS）組成特別工作組，聯合發布《惡性胸膜間皮瘤診療指南》[Eur Respir J 2010， 35(3):479]。我們特邀北京協和醫院呼吸內科張力、蔡柏薔兩位教授對該指南進行介紹，希望對讀者有所借鑒。　

　　惡性胸膜間皮瘤的診斷非常困難，因為這種疾病可能在接觸石棉後的30～40年後發病。為獲得惡性胸膜間皮瘤早期和可靠的診斷，指南推薦，除有手術禁忌證和胸膜粘連的病例外，所有可疑患者均應接受胸腔鏡檢查。　

　　在約10%的病例中，標準染色方法不能獲得滿意的效果，故在胸膜活檢時，應使用特異性免疫組化標誌物。　

　　患者的體力狀態和組織亞型是唯一的、重要的臨床預後因素。惡性胸膜間皮瘤對化療有高度耐藥性，且僅有部分患者可接受根治性手術。　

　　危險因素　

　　石棉　

　　石棉是惡性胸膜間皮瘤的首要致病因素，主要包括6種可形成極細纖維的矽酸鹽礦物：纖蛇紋石、青石棉、鐵石棉、直閃石、透閃石和陽起石。纖蛇紋石、鐵石棉和青石棉在工業上均有廣泛應用。大部分石棉暴露與工作相關。　

　　環境性間皮瘤與某些地區的自然暴露相關，如石棉作為地質成分存在於土壤中。在有些地區，人們用石棉粉刷房屋牆壁、或居住在接近石棉礦或石棉工廠的地方而接觸到石棉。石棉工人的家屬通常由於接觸工人工作服上帶有的石棉而致病。　

　　所有接觸石棉的個體均為高危人群。惡性胸膜間皮瘤的平均潛伏期是石棉暴露後大約40年（15～67年），潛伏期大於15年者占所有病例的99%。在大多數病例中，胸膜斑是石棉暴露的一個征象，有報告稱，其與間皮瘤的危險性也有很大的聯係，但也有研究得出兩者無相關性的結論。總體來說，尚無明確的證據顯示，單獨胸膜斑與胸膜間皮瘤危險增加相關。　

　　在男性惡性胸膜間皮瘤患者中，超過80%有石棉接觸史，但在女性患者中，則很少有石棉暴露史。石棉暴露與惡性胸膜間皮瘤之間有明確的劑量關係，但在小劑量石棉暴露者中，也可發生此種疾病。　

　　惡性胸膜間皮瘤主要通過職業暴露石棉而發生，但也可通過間接職業暴露或是環境暴露石棉而發生。大多數閃石纖維，特別是青石棉、鐵石棉和透閃石，比纖蛇紋石纖維具有更高的致癌力。　

　　其他因素　

　　除石棉外，惡性胸膜間皮瘤的其他潛在致病因素或協同因素包括：接觸其他自然纖維（如毛沸石、氟淺閃石）或是人造纖維（耐火陶瓷），此外，電離輻射和猿猴空泡病毒40（SV40）也是需要考慮的因素。而煙草在間皮瘤的發生中無明顯作用。　

　　目前，並沒有發現人造纖維，如礦棉纖維（岩棉、玻璃棉、渣棉）對人類有致胸膜瘤的證據。遺傳因素可增加易感性，從而促成胸膜間皮瘤的形成。　

　　流行病學　

　　在世界不同國家中，惡性胸膜間皮瘤發病率有較大差異，從每年百萬分之七（日本）到百萬分之四十（澳大利亞）不等，這主要與這些國家過去幾十年中石棉的消費量有關。在歐洲，惡性胸膜間皮瘤發病率約在百萬分之二十。　

　　未來的發病趨勢　

　　流行病學家預期，惡性間皮瘤的發病高峰會在未來十年內出現，有些國家可能已達到發病高峰（美國和瑞典）。因為惡性胸膜間皮瘤有較長潛伏期，且不同國家減少或禁止石棉應用的時間不同，故發病高峰時間很難精確估計。　

　　評估石棉的暴露　

　　惡性胸膜間皮瘤潛伏期長，且缺乏空氣中播散的纖維水平的精確數據，故準確評估很困難。通過光學和電子顯微鏡，進行生物樣本 [支氣管肺泡灌洗（BAL）和肺組織] 的礦物分析，可提供沉積石棉劑量的信息。　

　　此外，通過特殊的職業和環境調查問卷，對石棉暴露進行評估也是適合的。　

　　惡性胸膜間皮瘤的篩查　

　　迄今為止，根據現有惡性胸膜間皮瘤的有效數據（患病率、預後及治療）以及潛在可實施篩查方法的效力（敏感性、特異性），還不能明確大規模臨床篩查的有效性。　

　　低劑量CT掃描對於診斷早期惡性胸膜間皮瘤來說，並不是一個有效的篩查工具。 一些生物標誌物，如可溶性間皮素相關肽（SMRP）和骨橋蛋白，目前還處於研究之中，還不能作為篩查工具。　

　　雖然，對於惡性胸膜間皮瘤，目前尚無相應的篩查方法可以應用。但對於高危接觸人群，還是應該采用胸部影像學和（或）生物標誌物作進一步評估。　

　　診斷　

　　惡性胸膜間皮瘤的臨床表現通常不特異且隱匿，因此，即使對於有石棉暴露史的個體，也不應將臨床表現作為診斷標準。　

　　影像學診斷　

　　胸部X光片通常顯示一側的胸腔積液或胸膜增厚，但不能僅憑這一點就診斷惡性胸膜間皮瘤。胸部CT掃描不適合用來確診 ，但是彌漫性或結節性的胸膜增厚可能具有提示意義。磁共振成像（MRI）和正電子發射斷層掃描（PET）目前也不適用於間皮瘤的診斷。　

　　胸腔鏡診斷　

　　當臨床和放射學檢查懷疑存在間皮瘤時，胸腔鏡檢查是最好的確診方法，因其可獲得更多病理學信息。除了有手術禁忌證或是胸膜粘連的患者，均推薦進行胸腔鏡檢查，以便於明確診斷。　

　　病理學診斷　

　　作為一種從漿膜腔的間皮細胞進展而來的惡性腫瘤，間皮瘤的準確診斷是建立在組織病理檢查基礎上的。　

　　然而，診斷依舊是困難的，因為間皮瘤是有多種細胞異型性的癌症，從而產生很多誤導組織病理學確診的陷阱。並且，胸膜也是轉移性腫瘤的好發部位。　

　　間皮瘤在其自然進展過程中是多變的。其他惡性腫瘤可能有假間皮瘤樣表現（如胸腺瘤、癌、淋巴瘤和血管瘤等），最常發生胸膜轉移的腫瘤是肺癌和乳腺癌（分別為7%～15%和7%～11%），在標準切片固定進行HE染色的條件下，其細胞形態容易和間皮瘤相混淆。　

　　通常，胸腔積液是惡性胸膜間皮瘤的首發臨床征象，臨床上也常常先進行胸腔積液細胞學檢查。但目前不推薦僅憑細胞學檢查結果來診斷惡性胸膜間皮瘤，對於細胞學檢查提示的間皮瘤疑似病例，應行進一步組織學檢查。　

　　隻有通過取材於典型腫瘤，並有充足的組織量允許進行免疫組化檢查，並具有相應的臨床、影像學和（或）術中發現，才能獲得明確的惡性胸膜間皮瘤診斷。　

　　在診斷過程中，應該首選胸腔鏡進行胸膜外觀檢查，同時進行多點、較深和組織量較大的活檢，必要時可包括脂肪和（或）肌肉組織，以評估腫瘤的侵襲程度。胸腔鏡檢查可為90%的病例提供確切診斷。　

　　不推薦細針穿刺活組織檢查作為間皮瘤診斷的首選，因為其敏感性較低（30%）。也不推薦通過冰凍組織切片來對惡性胸膜間皮瘤進行診斷。　

　　推薦使用世界衛生組織（WHO） 呼吸係統腫瘤分類（2004年），該分類係統為間皮瘤患者的診斷、預後和診治提供了一定基礎。　

　　免疫組化檢查　

　　惡性胸膜間皮瘤的診斷應基於免疫組化檢查。免疫組化方法取決於間皮瘤的腫瘤亞型，是上皮樣的還是肉瘤樣的。　

　　為了從腺癌中分辨出上皮樣間皮瘤，推薦采用兩種具有間皮瘤陽性診斷價值的標誌物[核標誌物，如抗鈣網膜蛋白和抗 Wilms 瘤抗原 1 抗體，或者膜標誌物抗上皮膜抗體（EMA）,對於上皮樣間皮瘤，可采用抗細胞角蛋白抗體（CK）5/6，抗 D2-40或抗間皮素抗體等] 以及兩種具有陰性診斷價值的標誌物（抗Ber-EP4抗體，一種膜標誌物；抗甲狀腺轉錄因子1抗體，一種核標誌物，或抗癌胚抗原單克隆抗體、抗 B72-3抗體、抗MOC-31抗體、抗雌激素/孕酮抗體、抗 EMA 抗體、胞漿染色）以確認診斷。　

　　為了鑒別肉瘤樣間皮瘤與鱗癌和移行細胞癌，推薦使用兩種廣譜的抗角蛋白抗體和兩種具有陰性預測價值的標誌物（如抗 CD34 抗體和抗 B 細胞淋巴瘤 2 抗體標誌物、抗結蛋白抗體、抗 S100 抗體）以明確診斷。單一抗體的免疫染色陰性並不能排除間皮瘤診斷。　

　　對於不典型的間皮細胞增生，目前還沒有可用的免疫組化標誌物來鑒別其良惡性。　

　　治療　

　　手術治療　

　　手術目的是通過去除髒層腫瘤組織以解除壓迫所致肺不張。通過去除壁層腫瘤組織可緩解限製性通氣不足和胸壁痛。這一過程可通過開胸手術或閉合式電視輔助胸腔鏡手術（VATS）來完成，應優先考慮VATS。胸膜部分切除術/剝離術達不到治愈目的，但能緩解症狀，特別是對於化學性胸膜固定術無效、且有肺不張綜合征的患者。　

　　根治性手術的定義是指從半側胸廓去除所有肉眼可見的腫瘤。通過胸膜外肺切除術切除整個胸膜、肺、心包膜、膈膜，並進行係統淋巴結清掃，可達到此目的。研究顯示，根治術後患者中位生存期為20～24個月，術後死亡率降至5%，而複發率較高，約為50%。　

　　放射治療　

　　姑息放療主要目的是緩解疼痛，對於因侵及胸壁而引起疼痛的患者，可考慮應用。但預防性放射治療仍然存在爭議。而有關術後放療的資料則僅限於回顧性研究。胸膜切除術或剝離術後不推薦進行放射治療。對於放射治療在惡性胸膜間皮瘤中的作用，還需要進一步深入研究。　

　　化療　

　　當前隻有一個隨機研究評價了惡性胸膜間皮瘤的化療療效。除在長春瑞濱亞組中發現生存優勢外，未觀察到化療組和安慰劑組之間有生存差異。　

　　研究顯示，聯合化療包括順鉑和抗葉酸製劑、培美曲塞或雷替曲塞能改善患者生存。順鉑聯合培美曲塞組（12.1個月）或順鉑聯合雷替曲塞組（11.4個月）的中位生存期比通常文獻報告的（7～9個月）有明顯延長。　

　　其他化療方案有：順鉑聯合依托泊苷、順鉑聯合多柔比星、順鉑聯合吉西他濱、順鉑聯合幹擾素、奧沙利鉑聯合雷替曲塞（或吉西他濱或長春瑞濱）。　

　　化療的最佳療程目前尚不清楚。患者在一線化療藥物治療後，如果臨床症狀改善和病情緩解，複發可以再使用相同的化療方案。　

　　生物調節製劑　

　　在惡性間皮瘤的生物治療中，幹擾素和白細胞介素是主要的試驗性藥物，目前，這兩種藥物的單藥療法未發現療效，也不推薦在臨床試驗之外使用。各個臨床試驗的劑量、給藥方法（胸膜內、皮下、肌肉和靜脈）、藥物類型和疾病分期各不相同，故對這些研究結果的解釋需要謹慎。　

　　靶向治療　

　　一些生物靶向治療在肺癌、結腸癌和乳腺癌中顯現出了療效，但很少有研究適用於惡性間皮瘤。目前已進行試驗的藥物包括以下幾種。① 沙利度胺（抗血管生成藥物）：臨床試驗表明，接受治療患者疾病穩定時間＞6個月，中位生存期為230天。② 貝伐單抗（單克隆抗體，血管內皮生長因子抑製劑）：有研究顯示，采用順鉑+吉西他濱進行治療的情況下，如再聯合貝伐單抗，並未提高療效。③ 吉非替尼：研究表明，吉非替尼對惡性間皮瘤患者沒有療效。④ 伊馬替尼：現有研究提示，其對惡性間皮瘤無效。⑤ 厄洛替尼：Ⅱ期臨床研究未觀察到患者客觀緩解。　

　　療效的評價標準　

　　通過臨床標準（症狀控製和生活質量）、影像學標準、生存標準（疾病進展時間和總生存）可進行療效評價。　

　　綜合療法　

　　理論依據　

　　單純的外科手術不能治愈惡性間皮瘤，因為胸膜內層（特別是在心包膜和縱隔）邊緣的1～2 cm不能被切除。故目前認為，在惡性胸膜間皮瘤治療中，所有外科操作均為R1（切緣有殘餘瘤），這是綜合治療的理論基礎。　

　　此外，整個半側胸壁的放療是受限的，由於有重要器官，如雙側肺、肝髒，特別是心髒，此外，還有脊髓和食管。因此，對於這樣大的體積，實施總劑量超過 54 Gy 的照射是很困難的，因為這要求精益求精的治療技術，並需要通過外科醫生和病理學醫師所見來進行定向。　

　　適應證　

　　在接受任何多模式的綜合治療前，患者均須接受以下檢查，並滿足相應條件。① 體格檢查：肋骨和腹部無腫瘤生長的征象，而單側胸廓萎縮是疾病晚期的一個信號。② 肺功能檢查：肺切除術後的肺功能數值應滿足正常生活需要。③要有充足心功能儲備，無肺動脈高壓和心律不齊。④ 放射線檢查：可排除超出胸廓向膈的擴散、向對側擴散以及多點受累及的擴散。⑤ 組織學檢查：預後最好的惡性間皮瘤組織學亞型是上皮型。⑥ 性別：尚無有力的資料證實，不同性別間的治療效果有何不同。　

　　症狀的控製　

　　疼痛治療　

　　間皮瘤引起的疼痛通常是損傷性疼痛、神經性疼痛和炎症因子綜合作用的結果。疼痛控製應該遵循癌症疼痛治療的原則。除使用阿片製劑外，患者還經常需要輔助止痛。對於腫瘤小結節引起的疼痛，推薦應用姑息放射治療。　

　　呼吸困難的治療　

　　如果在疾病早期實施了胸膜固定術，或者在胸腔積液形成包裹和（或）肺固定而不能完全肺擴張之前，應該避免反複抽吸胸腔積液。對於有複發性胸腔積液且非常虛弱的患者，偶爾行反複抽吸或胸內引流是最為實際的處理方法。胸膜固定術對預防複發性胸腔積液有效，可優先選擇無菌滑石粉。通常在疾病早期實施胸膜固定術的療效最好，但是在未獲得足夠的組織用於診斷之前，不能實施胸膜固定術。　

　　口服小劑量嗎啡對減輕呼吸困難的感覺有效，同時能減輕相關的焦慮。吸氧或許有幫助，但是必須在出現血氧飽和度降低時才能使用。　

　　其他症狀的治療　

　　對於咳嗽，應該使用鎮咳藥如可待因糖漿或福爾可定。重要的是，要排除或治療共病，如肺部感染或心力衰竭。　

　　應注意補充高能量，少食多餐，治療口腔念珠菌感染，避免脫水和便秘。對於出汗，可通過增減衣服、使用風扇、服用藥物如西咪替丁得到改善。　

　　吞咽困難或許是由於口腔念珠菌感染或腫瘤對食管的外在壓迫所致。氟康唑治療念珠菌有效。　

　　便秘是由於不活動，進食差造成，也是服用阿片製劑不可避免的結果。應積極規律地使用通便藥。便秘也是腫瘤通過膈向腹膜腔擴散的征兆。　

　　由於化療副作用，患者可發生嘔吐，止吐藥治療有效。嘔吐也可能是阿片類鎮痛藥副作用引起，更換藥物可能有效。