前言

        肺動脈高壓(pulmonary hypertension,PH)是一組由多種異源性疾病(病因)和不同發病機製導致的肺動脈壓力升高、肺血管阻力增加的臨床綜合征。PH診治四部曲包括“疑診、確診、求因、危險分層”，如何在複雜的病因中溯本求源卻始終是PH診治成功的關鍵。以下分享一例撲朔迷離的肺動脈高壓“求因”的病例。

        病例簡介

        小天是一名27歲女性患者，職業為銀行職員。1年餘前(2020年1月)患者無明顯誘因下出現刺激性咳嗽、咳少量黃白粘痰，胸悶，活動後氣促(爬樓梯後明顯)，無畏寒發熱、無咯血、無胸痛心悸、無脫發、無口腔潰瘍、無皮疹、無關節疼痛、無雷諾現象。

        至當地醫院就診，行心彩超提示右心增大、肺動脈高壓;右心導管提示平均肺動脈壓力(mean pulmonary artery pressure，mPAP)65mmHg,考慮“肺動脈高壓”，遂予西地那非 25mg bid、安立生坦 5mg qd靶向治療，但症狀緩解不明顯。

        患者遂於2020年4月至廣州某三甲醫院住院治療，行睡眠呼吸監測示輕度睡眠呼吸暫停低通氣、重度夜間低氧血症;右心導管示mPAP 42mmHg，PAWP 12mmHg。考慮“特發性肺動脈高壓 中度”，予他達那非20mg qd、司來帕格 0.2mg bid靶向治療，但胸悶氣促症狀仍緩解不明顯。

        為進一步治療，於2020年7月26日在我科住院。患者平素健康狀況一般，自小運動耐力較同齡人差，易感冒。近期大小便正常，體重無明顯增減。

        既往疾病史、過敏史、傳染病史、手術史、輸血史、個人史無特殊。

        婚育史：26歲結婚，未育。月經史：15初潮，月經期：5-7天，月經周期：28-30天，末次月經：2020年7月15日，月經量偏少，無痛經。

        專科查體：身高：150cm，體重：35kg，神清、SPO2 92%(吸空氣下)，口唇稍發紺、雙肺呼吸音清，雙肺未聞及幹濕性囉音。

        外院輔助檢查：二氧化碳結合力：35. 7mmol/L、血尿便常規、抗角蛋白抗體、抗環瓜氨酸肽抗體、ASO、RF、CRP、抗RA33、D二聚體、肝炎、HIV、梅毒、糖化血紅蛋白、AFP、CEA未見明顯異常。

        肺功能提示：重度限製性通氣功能障礙。

        肺動脈三維螺旋CT平掃+增強：右室增大。肺動脈增寬，符合肺脈高壓，右肺中葉、左肺上葉下舌段少許慢性炎症。

        睡眠呼吸監測示輕度睡眠呼吸暫停低通氣、重度夜間低氧血症

        右心導管：

        病史總結：

        1.青年女性，慢性病程;

        2.以反複咳嗽、活動氣促為主要表現;

        3.輔助檢查：二氧化碳結合力升高，肺功能提示中度限製性通氣功能障礙，胸部CT提示肺動脈高壓、少量慢性炎症，兩次右心導管提示毛細血管前肺動脈高壓。

        4.靶向藥物治療後、肺動脈壓力下降，但症狀緩解不明顯。

        劉春麗主任醫師查房分析：

        臨床上將PH分為5大類：(1)動脈性PH(pulmonary arterial hypertension，PAH);(2)左心疾病所致PH;(3)肺部疾病和(或)低氧所致PH;(4)慢性血栓栓塞性PH(chronic thromboembolic pulmonary hypertension，CTEPH)和(或)其他肺動脈阻塞性病變所致PH;(5)未明和(或)多因素所致PH。結合病例特點，患者目前肺動脈高壓病因有待進一步明確。外院考慮特發性肺動脈高壓，但患者兩次右心導管，PAP、RAP、PVR波動較大，並不符合特發性肺動脈高壓的血流動力學特點。左心疾病相關PH：患者無左心疾病史、外院心梗、BNP、心彩超等未見左心疾病，暫不考慮。低氧相關性肺動脈高壓：患者胸部CT雖無慢性肺病表現，但外周血氧飽和度偏低、睡眠呼吸監測示輕度睡眠呼吸低通氣、重度夜間低氧血症，肺功能提示重度限製性通氣功能障礙，提示該病可能性大。但仍存疑：患者年輕女性體型偏瘦，出現睡眠障礙夜間低氧的原因是何?雙肺無間質性改變，重度限製性通氣功能障礙的原因又是什麼?肺動脈阻塞性病變所致PH：D二聚體、胸部CTA不支持，暫不考慮。未明病因導致PH為排他性診斷，因此需進一步完善相關檢查，明確診斷。

        我院輔助檢查：

        【血氣分析 】: pH值:7.307 ;二氧化碳分壓:75.4mmHg 氧分壓:166.0mmHg ;氧飽和度:99.6%;碳酸氫根濃度:36.6mmol/L 實際堿剩餘:8.2mmol/L;標準堿剩餘:10.2mmol/L(吸氧濃度：29%)，餘項未見異常;

        【心梗鑒別六項 】: 穀草轉氨酶:91.5U/L 肌酸激酶:458.6U/L 乳酸脫氫酶:292.0U/L 肌紅蛋白:87.2ug/L ，餘項正常;

        【CX3生化八項 】: 二氧化碳結合力:37.6mmol/L ，餘項正常;

        血傳播八項、類風濕因子分型、血管炎三項、抗心磷脂抗體三項、ANA、自身免疫性肝病抗體六項、抗β2-糖蛋白抗體、抗核抗體譜十一項、抗CCP、pro-BNP、ESR、風濕三項、HCY、血脂四項、甲功五項、胰功兩項、血栓彈力圖試驗、自免肝八項、肌炎酶譜、D二聚體、凝血四項未見異常。

        6分鍾步行距離 499m。

        心髒彩超：右心房(RA)39 mm, 右心室(RV)21mm, EF 77%, 肺動脈稍寬，輕度肺高壓，三尖瓣輕度返流，估測PASP 38 mmHg 。左室收縮功能未見異常。

        肺動脈造影重構,平掃+增強：

        1.右中肺、左上肺下舌段少許慢性炎症。

        2.肺動脈高壓，肺動脈造影未見明確肺動脈栓塞征象。

        肺功能：極重度限製性通氣功能障礙。彌散功能輕度下降。

        劉春麗主任醫師查房分析：

        目前我院血氣分析提示II型呼吸衰竭。特發性肺動脈高壓患者由於肺動脈壓力升高，肺血流灌注減少，通氣/血流比例失調，多數患者易出現低氧血症和(或)呼吸性堿中毒。且患者外院兩次右心導管示肺動脈壓力、肺血管阻力波動較大，本次我院心髒彩超提示的肺動脈壓力並不高，較前兩次仍波動十分大。綜上不考慮特發性肺動脈高壓。

        患者外院、我院檢查資料提示輕度睡眠呼吸暫停低通氣、胸部影像排除支擴、慢阻肺、哮喘等慢性肺病可能，難以解釋II型呼吸衰竭的出現。肺功能提示重度限製性通氣功能障礙。限製性通氣功能障礙常見於間質性肺病、肺部占位、肺不張、胸腔積液、胸廓畸形、神經肌肉疾病等。

        劉春麗主任正在床旁分析病情，囑患者坐起查體，但患者從平躺到坐起的過程異於常人。再次追問病史，患者自小仰臥起坐困難，均需側著起身。神經係統查體發現患者四肢近端肌力4級，遠端肌力5-級。腱反射減低，感覺檢查正常。病理征(-)。結合患者肌酸激酶升高明顯考慮神經肌肉疾病導致肺動脈高壓可能性大。

        繼續完善檢查：

        呼吸電生理提示膈肌麻痹。

        四肢肌電圖提示左側肱二頭肌、左側三角肌、右側脛前肌、右側股內側頭肌肌電圖呈肌源性損害。

        肌肉活檢提示糖原染色(PAS)陽性。

        全外顯子測序提示α-葡糖苷酶(acid alpha-glucosidase, GAA)基因突變(GAA 17q25.3 c.1935C>A (p.Asp645Glu) 及 c.2238G>C (p.Trp746Cys)。

        最後診斷：

        1、遲發型龐貝病(Late-onset Pompe disease，LOPD)

        2、肺動脈高壓(第5大類) 低危組 心功能II級

        3、睡眠呼吸暫停低通氣綜合征。

        文獻回顧

        龐貝病(PD)又稱為II型糖原貯積病(glycogen storage disease type II, GSDII)及 GAA缺乏症，根據GAA缺乏的程度及發病年齡分為嬰兒型PD(IOPD) 及LOPD [1]。IOPD患者GAA活性嚴重缺乏，常在1歲內起病，主要累及骨骼肌及心肌，病情進展迅速，預後差。LOPD預後較IOPD好，其發病年齡從1歲到60歲不等，主要累及四肢近端肌群及呼吸肌，主要臨床表現為近端肢體肌無力緩慢進展，下肢較上肢受累明顯，也可表現為選擇性肌無力(膈肌、肋間肌等)[2]。歐洲的一項研究表明PD發病率為1:283,000 [3]，我國及荷蘭的研究表明PD的發病率約為1：40,000-1:50,000 [4-5]。現已證實PD為GAA基因突變導致的一類常染色體隱性遺傳性疾病，GAA基因(MIM 606800)位於17q25.3，至今已發現超過2000多種GAA突變[6]。本例患者27歲起病，存在多係統(呼吸、骨骼肌肉、內分泌)受累表現，且該患者GAA的c.1935C>A及 c.2238G>C突變，該突變曾被報道發生於我國PD患者 [7-8]。

        PD相關肺動脈高壓目前病因未明，結合本案例，考慮PD患者GAA活動降低，導致糖原不能被降解而沉積於骨骼肌、呼吸肌等細胞溶酶體，導致溶酶體腫脹、細胞結構破壞及髒器功能受損，進一步導致呼吸肌無力、限製性通氣功能障礙、睡眠呼吸暫停低通氣綜合征，長期的慢性缺氧導致患者出現肺血管重塑、肺動脈壓力升高。此外，PD患者因代謝障礙導致的血管內皮細胞功能不全可能是導致患者出現肺高壓的另一個原因。

        除了呼吸支持治療，LOPD的治療包括運動、飲食療法[9]及α-葡糖苷酶替代治療(enzyme replacement therapy，ERT)及基因治療[9]。ERT的出現具有裏程碑式的意義，它使得LOPD患者長期生存成為了可能。多項研究表明ERT療程越長，越有利於FVC的保留、活動耐力的改善，目前報道的ERT使用最長時間為15年[10-13]。因此建議患者使用酶替代治療，但酶替代治療價格昂貴。

        PH靶向藥物治療在LOPD相關PH目前缺乏循證依據，但也有學者嚐試使用PDE5抑製劑治療[14-15]，因此本例患者我們也給予了他達那非靶向治療。

        治療：

        他達那非 20mg qd;

        無創呼吸機輔助治療;

        飲食調節(高蛋白、低碳水化合物飲食)等對症治療。

        隨訪：

        小天出院後堅持使用無創呼吸機輔助通氣、他達那非靶向治療，目前咳嗽、活動後氣促症狀明顯好轉，生活也回歸到正常。且樂觀的小天也通過網絡尋找到龐貝病病友，目前小天也開始酶替代治療(4個療程)。

        劉春麗主任點評：

        1、本例為一例龐貝病所致肺動脈高壓，為罕見病，病例的診斷和治療對呼吸與危重症醫學科醫師具有一定的難度和挑戰性;

        2、從細節(患者仰臥起坐困難)出發，針對檢驗(血氣)、檢查(肺功能、胸部CT、右心導管等)逐一分析、深入挖掘它們間的相互關係，有助於我們盡快明確病因;

        3、肺動脈高壓的病因十分複雜，通過抽絲剝繭、深入挖掘，許多既往診斷特發性肺動脈高壓、不明原因肺動脈高壓的患者最終都得到了明確診斷。當我們下特發性肺動脈高壓診斷的時候應該慎重。更加重要的是，求因始終貫穿肺動脈高壓診治的全過程，當我們發現蛛絲馬跡的時候，別忘了繼續當好“醫爾摩斯”。

        4、隨著科技的發展，臨床診斷手段越來越多，利用基因檢測手段可助力我們溯本求源、發現更多的基因病、罕見病。