摘要介紹5

美國腫瘤學網絡社區實踐中未經治療的轉移性非小細胞肺癌(mNSCLC) 患者 (pts) 的生物標誌物組織研究

DOI:10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.9004

鑒於分子檢測和靶向治療對 mNSCLC 的重要性，MYLUNG(社區癌症網絡中的分子信息肺癌治療)聯盟實用研究評估了美國腫瘤學網絡內超過 1,000美國各地的供應商。

這是對2018年1月4日至2020年3月31日期間開始一線(1L)係統治療的mNSCLC患者進行的一項回顧性觀察性圖表研究。我們評估了ALK、BRAF、EGFR、ROS1和PD-L1的檢測率;使用完整的下一代測序板(NGS);從mNSCLC診斷(dx)到1L治療的時間;從生物標誌物訂單到結果的TAT;以及從mNSCLCdx到檢測結果的時間。

我們確定了3474名成年人。中位年齡為69歲(範圍為23-90歲)，51%為女性，74%為腺癌，76%有記錄的ECOG表現狀態為0或1。檢測率見表。90%的患者至少進行了一項生物標誌物檢測，46%的患者接受了全部5項生物標誌物檢測。從2018年到2020年，檢測率的變化是：BRAF為51%到59%，EGFR為71%到71%，ALK為71%到70%，ROS1為69%到67%，PD-L1為82%到84%，接受所有5種生物標誌物檢測的患者為42%到49%。NGS檢測從33%增加到44%(P<0.0001)。所有患者從mNSCLC診斷到1L治療的時間中位數(四分位數[IQR])為35天。從生物標誌物檢測單到結果的中位數(IQR)TAT 10到15天;從mNSCLC診斷到生物標誌物結果的時間為14到21天。

這項真實世界的研究顯示，大多數患者在1L前至少接受了一項生物標誌物檢測，但<50%的患者接受了全部5項檢測。<50%的患者進行了NGS檢測，但在研究期間有所增加。從診斷到1L治療的中位時間約為5周，從訂單到結果的TAT約為2周。將報告按組織學和其他趨勢進行的分析。這些數據將與MYLUNG研究的下一階段進行比較，該研究將前瞻性地評估當代訂購做法和TAT。

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非小細胞肺癌 (NSCLC) 生物標誌物檢測和臨床試驗注冊的種族差異

DOI:10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.9005

癌症種族差異可能存在於醫療保健係統的許多層麵，從篩查到及時診斷和接受治療，以及臨床試驗注冊。本研究調查了在美國接受生物標誌物檢測和臨床試驗登記的非小細胞肺癌患者中黑人與白人種族的差異。

這項回顧性觀察研究利用了 Flatiron Health 數據庫，其中包括晚期/轉移性 NSCLC 患者的縱向數據。如果患者在 2017 年 1 月 1 日至 2020 年 10 月 30 日期間在數據庫中有係統治療的證據，則他們符合條件。描述性分析總結了生物標誌物測試和試驗注冊中種族的差異。多變量回歸檢驗了這些因素之間的關係。

共有14,768名患者符合條件：9,793 (66.3%) 名白人，1,288 (8.7%) 名黑人。76.4%的白人患者和73.6%的黑人患者接受了至少一項單一分子檢測或綜合基因組分析(p = 0.03)。在50.1%的白人患者和39.8% 的黑人患者中進行了下一代測序 (NGS)(p < 0.0001。在3.9%的白人患者和 1.9% 的黑人患者中觀察到試驗參與(p = 0.0002)。有一個種族(白人與黑人)與生物標誌物檢測(曾經與從未)和試驗參與(是與否)(均 p < 0.001，未調整卡方)之間存在統計學顯著關聯。NGS 檢測、基線生物標誌物檢測和種族的差異為在調整後的回歸分析中保留為統計顯著性 (p < 0.01)。白人和黑人患者接受一線靶向治療的比例相當(分別為 10.2% 和 9.2%，p = 0.24);然而，這個總結沒有考慮生物標誌物測試結果。在19.8%的白人和22.6%的黑人患者中觀察到派姆單抗+卡鉑+培美曲塞的一線使用;在16.5%和18.6%之間觀察到卡鉑+紫杉醇，在14.8%和11.5%之間觀察到單藥派姆單抗。

美國國家綜合癌症網絡腫瘤學臨床指南推薦用於晚期/轉移性 NSCLC 患者的基於 NGS 的檢測是黑人患者中最顯著的差異，接受檢測的差異超過 10 個百分點這個測試與白人同行。這可能部分有助於白人患者中觀察到的臨床試驗參與率增加一倍以上，因為許多二線及以後的試驗利用分子靶標作為納入標準。雖然已知多種因素會影響醫療保健差異，但為了確保平等獲得優質護理，獲得和接受適當的生物標誌物檢測可能是一個可行的目標。

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Amivantamab 與 lazertinib 聯合用於治療奧希替尼複發的、未接受化療的 EGFR 突變 (EGFRm) 非小細胞肺癌 (NSCLC) 和潛在的反應生物標誌物

DOI:10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.9006

在初治和奧希替尼 (osi)複發的EGFRm NSCLC 患者(pts)中，觀察到amivantamab(一種 EGFR-MET 雙特異性抗體)和lazertinib(一種第三代酪氨酸激酶抑製劑)的組合的初步療效。我們在osi複發患者中提供了聯合治療的最新結果，包括對潛在反應生物標誌物的分析。

患有EGFR第19號外顯子缺失或L858R突變的NSCLC患者，在接受OSI治療後沒有進行化療，被納入正在進行的CHRYSALIS研究(NCT02609776)的組合隊列中。通過前瞻性地收集治療前的腫瘤活檢和ctDNA，患者接受1050/1400毫克amivantamab+240毫克lazertinib的聯合劑量，以評估osi複發人群的安全性和有效性。調查員根據RECIST v1.1評估反應。通過下一代測序(NGS)在ctDNA或腫瘤活檢(生物標誌物陽性[pos])中發現的Osi抗性突變或EGFR/MET擴增，被評估為豐富的反應。免疫組化(IHC)對EGFR和MET表達的染色也被探索為反應的潛在生物標誌物。

在45名osi複發患者中，36%(95% CI，22-51)有確認的反應(1個完全反應和15個部分反應 [PR])。中位隨訪時間為 8.2個月(1.0-11.8)，20/45患者(44%)仍在接受治療。11/16患者 (69%) 持續緩解(2.6-9.6+ 個月)，尚未達到中位緩解持續時間 (NR)。中位無進展生存期 (mPFS) 為 4.9 個月(95% CI，3.7-8.3)。總共有44/45患者可通過 ctDNA 進行評估，29/45 可通過腫瘤 NGS 進行評估。基因檢測確定了17個生物標誌物陽性患者，其中 8 個 (47%) 有反應。在剩餘的 28 分中，8分(29%)做出了回應。在這 28 名患者中，18名患者的耐藥機製未知(8 名 PR)，10名患者發現了非EGFR/MET耐藥機製(無應答)。生物標誌物pos和剩餘pts的mPFS(95% CI)分別為6.7個月(3.4-NR)和4.1個月(1.4-9.5)。

使用amivantamab和 lazertinib的組合治療在 36% 的osi進展的未接受化療的患者中產生了反應。在這些患者中，基於基因EGFR和MET的耐藥生物標誌物確定了一個更可能對 amivantamab 和 lazertinib 產生反應的患者亞組，盡管其他缺乏確定的耐藥標記的患者也有反應。基於IHC的方法可以確定最有可能從聯合方案中受益的患者，但有必要進行進一步的研究。

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patritumab deruxtecan (HER3-DXd) 在 EGFR 抑製劑耐藥、EGFR突變 ( EGFR m) 非小細胞肺癌 (NSCLC) 中的療效和安全性

DOI:10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.9007

在EGFR TKI和鉑類化療 (PBC) 失敗後，晚期EGFR m NSCLC患者 (pts) 的治療選擇有限。HER3-DXd 是一種抗體藥物偶聯物，由針對 HER3 的全人源單克隆抗體通過基於四肽的可切割接頭連接至拓撲異構酶 I 抑製劑有效載荷組成。我們之前介紹了一項正在進行的 EGFR TKI 治療失敗後EGFR m NSCLC中 HER3-DXd 研究的有效性/安全性數據(中位隨訪時間，5.4 個月)。我們現在對接受推薦劑量的患者進行擴展隨訪(5.6 mg/kg IV Q3W)。

這項 1 期劑量遞增/擴展研究包括先前接受過EGFR TKI治療的局部晚期或轉移性EGFR m NSCLC患者 (NCT03260491)。允許具有穩定腦轉移 (BM) 的患者。根據RECIST v1.1，主要終點通過盲法獨立中央審查 (BICR) 確認ORR;次要終點包括DOR、PFS和安全性。

研究中，57名患者接受了HER3-DXd 5.6 mg/kg靜脈注射Q3W治療;中位隨訪，10.2 mo。先前的抗癌方案的中位數為4。100%曾接受過EGFR TKI治療(86%曾接受過奧希美替尼[OSI])，91%曾接受過PBC治療。47%有BM病史。中位治療時間為5.5月;18名患者(32%)正在接受治療。通過BICR確認的ORR為39%，14/22個反應發生在開始HER3-DXd的3個月內。DCR為72%(95%CI，58.5%-83.0%)。中位DOR為6.9 mo(95% CI，3.1 mo-NE)，中位PFS為8.2 mo(95% CI，4.4-8.3 mo)。在不同的EGFR TKI耐藥機製中觀察到抗腫瘤活性，包括那些與HER3不直接相關的機製(EGFR C797S、MET或HER2 amp和BRAF融合)。在先前有PBC的患者中，ORR為37%(19/52;95%CI，23.6%-51.0%);在先前有OSI和PBC的患者中，ORR為39%(17/44;95%CI，24.4%-54.5%)。在43名可評估HER3表達的患者中，幾乎所有人都表達了HER3;通過IHC的膜H-score中位數是180(範圍，2-280)。CR/PR患者的H評分中位數(範圍;N)為195(92-268;15)，SD患者為180(4-280;15)，PD患者為126.5(2-251;6)，無最佳總反應價值的患者為180(36-180;7)。最常見的≥3級不良事件(AEs)是血小板減少(30%)、中性粒細胞減少(19%)和疲勞(14%)。4名患者(7%;1名≥3級[2%];無5級)發生了中央裁決的藥物相關的間質性肺部疾病。6/57名患者(11%)出現了與治療中止有關的AE(沒有人是由於血小板減少)。

HER3-DXd 5.6 mg/kg IV Q3W 在經過大量預處理的轉移性/局部晚期EGFR m NSCLC 的各種 EGFR TKI 耐藥機製中顯示出抗腫瘤活性。安全性與之前的報告一致。EGFR TKI 和 PBC 失敗後EGFR m NSCLC患者中 HER3-DXd 的 2 期研究已經啟動(NCT04619004)。

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DZD9008在具有EGFR Exon20插入突變的NSCLC患者中的1期研究的初步安全性和有效性結果

DOI:10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.9008

沒有批準的靶向治療用於 EGFR 外顯子 20 插入 (exon20ins) 突變 NSCLC。DZD9008 是一種設計合理的選擇性、不可逆 EGFR exon20ins 抑製劑，正在兩項正在進行的 1/2 期研究(NCT03974022 和 CTR20192097)中進行研究。

這些研究的目的是評估DZD9008對有EGFR或HER2突變的NSCLC的安全性、耐受性、藥代動力學和初步抗腫瘤療效。這兩項研究都包括劑量升級和擴展隊列。彙總分析被應用於定義推薦的2期劑量(RP2D)。

在2019年7月9日至2021年2月5日期間，97名EGFR或HER2突變的NSCLC患者服用了DZD9008(劑量範圍：50毫克至400毫克，每天一次)。男/女：44/53;59人有EGFR外顯子20。DZD9008的耐受性良好，最高為400毫克(MTD)，每天一次。DLTs為腹瀉和心律失常。最常見的TEAEs是腹瀉(3級，5.2%)和皮疹(3級，1%)。DZD9008顯示出近似於劑量比例的PK，半衰期約為50小時。56名有>16種不同EGFR外顯子20ins突變的患者有>1次治療後療效評估。既往治療：中位數2(範圍1-10)，既往化療92.9%(52/);既往TKI 44.6%(25/56)，包括1名患者曾接受過波齊尼治療;42.9%(24/56)有腦轉移。在≥100毫克的劑量水平上觀察到部分反應。在RP2D劑量為300毫克，每天一次時，客觀反應率為48.4%(15/31)，疾病控製率(DCR)為90.3%(28/31)。2名之前接受過JNJ-61186372治療的患者出現了反應。在不同的EGFR外顯子20ins突變亞型中均觀察到抗腫瘤活性。根據數據截止，中位治療時間為100天(範圍1-422)。最長的應答時間超過6個月，22名應答者中有18人仍在應答。

DZD9008 在 EGFR exon20ins 突變的預處理 NSCLC 中顯示出良好的安全性和有希望的抗腫瘤功效。更新後的數據將在會議上公布。DZD9008目前處於II期臨床開發階段(NCT03974022)。