咳嗽是一種常見的臨床症狀，同時也是人體呼吸道防禦係統中一種保護反應。生理狀況下，咳嗽的發生有利於機體清潔氣道，抵禦微生物及異物的入侵，但咳嗽的持續存在會嚴重影響患者身心健康及生活質量。
慢性咳嗽是指持續時間>8周的咳嗽，人群發生率為12%，學齡前兒童發生率則高達20%。咳嗽的持續存在不僅影響了患者的日常生活，而且對患者的心理及社交帶來巨大的負擔。盡管如此，在慢性咳嗽患者中有75%的患者會因咳嗽多次就診，但因針對慢性咳嗽的可用藥物有限、鎮咳藥物不良反應多等原因導致70%患者治療效果不佳。
近年來，關於慢性咳嗽的研究越來越多，目前主流的治療方式為對因治療及神經係統抑製性藥物治療。對因治療作為最為傳統的治療方式，對病因明確的慢性咳嗽效果較好，但對特發性慢性咳嗽以及難治性慢性咳嗽效果極差;神經係統抑製性藥物治療最為常用但針對性不足，不良反應較多，患者難以耐受。因此，目前現有的治療方式並不能滿足該病治療的需要。
慢性咳嗽的發病機製
了解咳嗽的發生機製即引起咳嗽反射的神經通路、通路中受體及離子通道對治療靶點的開發極為重要，阻斷其中任意一個環節就能起到止咳作用。
目前較公認的神經傳導過程如下：在咽喉、氣道、肺組織、食管、耳朵分布有感受外界刺激的感受器，分為主要感受機械刺激的Aδ神經纖維感受器以及主要感受化學刺激的C神經纖維感受器。
感受器以受體和離子通道的形式存在，感受不同的刺激，其中比較重要的有5個，分別為快適應肺牽拉受體(RARS)、辣椒素受體(TRPV1)、瞬間受體電位離子通道 A1(TRPA1)、香草素受體4型瞬時感受器電位通道(TRPV4)和P2X嘌呤受體3(P2X3)。
由於慢性咳嗽患者對日常無害的環境刺激物如香水、冷空氣等具有極高的敏感度，這些刺激物會導致喉嚨瘙癢誘發咳嗽衝動。至此人們普遍認為慢性咳嗽的發病機製是各種刺激因素作用導致介導咳嗽的神經通路敏感性增高(感受器受體和離子通道表型改變及表達增多使迷走神經的敏感性增加)所致。
關於P2X3受體阻滯劑
P2X3是三磷酸腺苷(ATP)特異性受體，也是氣道內膜中感覺神經纖維(主要是C纖維)上的受體類型之一。
化學刺激過程包括氣道炎症、機械應力/損傷，可以使其從氣道內膜細胞釋放。細胞外三磷酸腺苷(ATP)與氣道C纖維上P2X3受體的結合也會被感知為潛在損傷的信號，產生動作電位，從而引發咳嗽，而P2X3受體阻滯劑可阻斷ATP與P2X3的結合從而減少咳嗽的發生。
此外，由於P2X3還存在於味蕾上，因此導致的不良反應主要是味覺障礙，但有證據表明這種不良反應與劑量有關，並且是可逆的。目前，已有多個P2X3受體阻滯劑處於臨床試驗階段，不同時期的臨床試驗均明確了此類靶向藥物的有效性。
在藥物Ⅱa期試驗中，P2X3受體阻滯劑Gefapixant將慢性咳嗽患者24h咳嗽頻率降低了74%，療效明顯優於對照組，但是由於服用劑量過大，患者均出現了味覺障礙。
隨後的Ⅱb期研究表明，低劑量Gefapixant 50mg，2次/天能降低37%咳嗽頻率且味覺障礙發生率僅有48%，大多數患者的味覺障礙為輕至中度並在停藥兩周後基本恢複。
另一項隨機對照試驗發現當Gefapixant的治療劑量≥30mg時可較大程度改善咳嗽頻率，當藥物劑量≥150mg時對味覺影響較大，這充分說明味覺抑製與鎮咳作用呈現劑量依賴性。
此外，Gefapixant在兩項關鍵性3期臨床試驗COUGH-1和COUGH-2中均已達到主要療效終點，與安慰劑相比，gefapixant的治療顯著減少患者的咳嗽頻率。
其他P2X3受體阻滯劑BAY1817080、S-600918和BLU-5937也已經逐漸進入臨床試驗階段，但都尚處於早期臨床試驗階段。一項1/2a期臨床試驗數據顯示，與安慰劑相比，BAY1817080使患者24小時咳嗽次數減少，並且該在研藥物耐受性良好。
臨床上尚未有獲批的治療慢性咳嗽的標準藥物，現有的鎮咳藥物主要有可待因、嗎啡、加巴噴丁、普巴瑞林及阿米替丁等，因容易產生嚴重的中樞神經並發症而受到限製。P2X3受體阻滯劑有望成為用於治療難治性慢性咳嗽(RCC)或不明原因慢性咳嗽(UCC)的首類靶向治療藥物，為這些患者帶來更好的臨床獲益。
▶參考資料：
1.咳嗽的診斷與治療指南(2015)[J]. 中華結核和呼吸雜誌, 2016, 39(005):323-354.
2.趙淩雲,李宏雲.慢性咳嗽的治療新進展[J].中國全科醫學 2021年24卷8期, 930-940,946頁, ISTIC PKU CA, 2021.
3.Smith JA, Kitt MM, Morice AH, et al. Gefapixant, a P2X3 receptor antagonist, for the treatment of refractory or unexplained chronic cough: a randomised, double-blind, controlled, parallel-group, phase 2b trial. Lancet Respir Med. 2020;8(8):775-785.
4.Smith JA, Kitt MM, Butera P, et al. Gefapixant in two randomised dose-escalation studies in chronic cough. Eur Respir J. 2020;55(3):1901615. Published 2020 Mar 20.
