一般信息
李某，女，38歲，已婚，職業：辦公室職員。
主 訴
反複咳嗽伴喘息11年，發現血小板減低1年餘
現病史
患者2009年無誘因出現咳嗽、發作性喘息，就診當地醫院查血嗜酸粒細胞0.82X109/L(11%)，行肺通氣功能檢查支氣管舒張試驗陽性，診斷支氣管哮喘，予平喘等治療後好轉。
2010年至2015年期間規律應用氟替卡鬆沙美特羅50ug/250ug 1吸 bid，孟魯司特鈉10mg qn治療，每1-2月喘息急性發作1次，並多次因急性發作入院治療。
2015年2月因胸部CT發現“右側胸腔積液，右肺中葉不張，中葉支氣管狹窄”於當地醫院住院治療。住院期間查外周血嗜酸粒細胞1.24X109/L，纖維支氣管鏡檢查見右肺中葉粘膜增厚，管腔狹窄。予抗感染、霧化等治療。2015年9月複查胸部CT示右肺中葉膨脹良好，右肺胸腔積液吸收完全。
患者規範應用吸入藥物治療，2016年12月複查肺功能：FEV1：1.33L(43.9%)，FVC：2.43L(69.6%)，FEV1/FVC：54.73 %，予加用潑尼鬆15mg bid治療，其後口服激素量逐漸減至10mg qd後長期維持該劑量口服。2017年複查肺功能：FEV1：2.97L(99.5%)，FVC：3.46L(100%)，FEV1/FVC：86.1 %;FeNO：20 ppb;誘導痰嗜酸性粒細胞 2.5%。
2018年5月患者因“咳嗽、發熱10天”住院治療。住院期間患者出現耳悶、四肢皮疹及喘息發作。抗核抗體譜、血管炎抗體、類風濕關節炎抗體譜均陰性。肺功能：FEV1：2.25L(78.7%)，FVC：3.15L(93.8%)，FEV1/FVC：71.43 %。誘導痰嗜酸性粒細胞 20.5%。胸部CT示左舌葉實變。纖維支氣管鏡檢查：左舌葉支氣管開口粘膜腫脹，開口狹窄，分泌物阻塞氣道。肺泡灌洗液嗜酸性粒細胞 29.5%。病理報告：(左舌葉)散在少量嗜酸性粒細胞，間質見大量嗜酸性粒細胞浸潤。皮膚活檢病理：真皮淺層小血管周圍見少量淋巴細胞及個別嗜酸性粒細胞浸潤。肌電圖：未見異常。診斷變應性肉芽腫性血管炎、分泌性中耳炎。予甲強龍抗炎、頭孢尼西抗感染等治療。患者咳嗽症狀緩解，但皮疹未完全消退。
患者出院後激素逐漸減至10mg qd，聯合使用硫唑嘌呤100mg qd。吸入治療包括氟替卡鬆沙美特羅50/250ug 1吸 bid，噻托溴銨18ug 1吸 qd，症狀控製可。2019年9月複查血常規示血小板49X109/L，皮膚間斷出現青紫色瘀斑，但治療方案未予調整。
2020年5月患者發現早孕，自行停用所有口服藥物。6月因“停經2月，要求終止妊娠”入住當地醫院。住院期間血嗜酸粒細胞0.83X109/L(11.1%)，血小板 20X109/L。血小板抗體弱陽性(±)。胸部CT：左肺下葉發育不良，雙肺感染性病變。骨髓塗片：巨核細胞成熟障礙，嗜酸粒細胞比例高。診斷免疫性血小板減少症、變應性肉芽腫性血管炎、過敏性鼻炎、分泌性中耳炎。予以免疫球蛋白、地塞米鬆衝擊後，行人工流產術。複查血嗜酸粒細胞0.7X109/L(10.8%)，血小板 217X109/L。出院後繼續以潑尼鬆5mg bid、氟替卡鬆沙美特羅及噻托溴銨治療。
其後定期血液科門診就診，多次複查血小板減低，最低14X109/L，予特爾康(注射用重組人白介素-11)治療血小板可上升，但隨後又下降明顯。為進一步明確原因，於2020年12月收治我院。
既往史：
反流性食管炎、膽汁反流性胃炎11年，5年前行製酸、護胃、促胃腸動力及抗幽門螺旋杆菌治療後胃腸道不適緩解。有過敏性鼻炎、慢性鼻竇炎11年，分泌性中耳炎4年，於2020年6月鼻內鏡下行上頜竇鼻內開窗+鼻息肉切除術+中、下鼻甲部分切除+雙耳鼓膜切開置管術，術後患者鼻塞、流涕及耳悶明顯緩解。過敏史：訴頭孢呱酮舒巴坦、硫酸依米替星、左氧氟沙星、克林黴素過敏。無食物過敏史。
個人史：無煙、酒嗜好。
家族史：無特殊。
體格檢查
體溫：36.5℃，脈搏：80次/分，呼吸：18次/分，血壓：126/75mmHg。全身皮膚無皮下出血點及瘀斑，口腔粘膜無滲血。雙肺呼吸音清，未聞及幹濕囉音。心率齊，未聞及雜音及額外心音。
【我院診治過程】
1. 實驗室檢查：
血常規：嗜酸性粒細胞數0X109/L，嗜酸性粒細胞比率0.1%，血小板18X109/L。血沉、C反應蛋白、PCT未見異常。風濕三項、抗心磷脂抗體三項、抗核抗體譜十一項、抗核抗體定量、抗CCP抗體、血管炎五項、寄生蟲抗體均未見異常。
2. 專科檢查：
FeNO：36ppb。
過敏原檢測：TIgE：28.8 ku/L;吸入過敏原篩查(Phadiatop)：0.58 ku/L，1級;疣皮樺(t3) 1.44ku/L，2級;食物過敏原篩查(fx5)、真菌過敏原篩查(mx2)、屋塵蟎(d1)、粉塵蟎(d2)、德國蟑螂(i6)專項過敏原檢測均陰性。
肺功能：FEV1：2.46L(85%)，FVC：3.48L(104.1%)，FEV1/FVC：85.3 %。支氣管激發試驗陽性，PD20=0.1224mg，氣道反應性為中度。彌散功能輕度下降。
副鼻竇及胸部CT：左上頜竇、篩竇少許炎症。左上肺尖後段、右中肺外側、右下肺背段多發磨玻璃結節，炎症與AAH鑒別。左上肺舌段實性結節，考慮炎性。
外院病理片本院會診：
支氣管粘膜組織病理：粘膜廣泛脫落，腔內有大量粘液，粘膜下大量淋巴細胞、嗜酸細胞浸潤，有個別小血管周圍也可見嗜酸性細胞。組織改變為肺嗜酸粒細胞增多性疾病，建議排除ABPA、EGPA及寄生蟲等病變。
皮膚組織病理：真皮下見散在淋巴細胞及個別嗜酸粒細胞浸潤。
神經係統：肌電圖未見異常。
3. 血液係統相關檢查：
血栓彈力圖：血塊強度 4.492 d/sc ↓，凝血係數 -3.2，餘無異常。TPO：139.05pg/ml ↑。 凝血五項、易栓症四項、血小板抗體、直接和間接Coomb試驗未見異常。骨髓塗片：粒、紅、巨三大係統增生良好，巨核細胞有成熟遲緩現象，血小板分布少;骨髓活檢：送檢骨髓組織增生大致正常，粒紅係比例正常，增生均以中晚幼階段為主，可見嗜酸性粒細胞，巨核不少，以成熟分葉核為主。骨髓染色體核型分析、T淋巴細胞克隆、PDGFRa基因重排檢測均陰性。
4. 心電圖及心髒彩超未見異常。
回顧患者整個診療過程，患者存在：1、喘息樣表現;2、外周血嗜酸性粒細胞增多;3、肺非固定性浸潤影;4、鼻竇病變;5、入院後IgE檢測及寄生蟲抗體檢測未見異常，排除ABPA及寄生蟲感染，外院病理提示為肺嗜酸粒細胞增多，血管炎表現，綜合以上幾點，考慮患者EGPA診斷明確。
患者在EGPA治療使用潑尼鬆及硫唑嘌呤1年餘後出現血小板減少，自然妊娠後血小板計數進一步減少。
患者反複發生血小板減少的原因是什麼呢?
第一種可能，患者在EGPA治療過程中長期應用硫唑嘌呤，與藥物相關;第二種可能，患者的血小板減少另有其他原因;第三種可能，患者罹患免疫性血小板減少症?與EGPA相關?
針對第一種可能，有遺傳性硫嘌呤甲基轉移酶(TPMT)缺乏、肝腎功能異常的患者，在應用硫唑嘌呤期間易出現骨髓抑製情況，停用硫唑嘌呤後，血小板計數多可恢複至正常。本例患者在應用硫唑嘌呤前，曾行TPMT檢測，其表達正常，且患者停用硫唑嘌呤藥物半年餘，血小板仍未見回升。本例患者的血小板減少不考慮與硫唑嘌呤藥物相關。
針對第二種可能，我們采用無乙二胺四乙酸(EDTA)管抽血，排除EDTA誘導的假性血小板減少;完善了C13呼氣試驗、EB病毒、巨細胞病毒、肝炎病毒檢查，排除感染引起的血小板減少;完善甲狀腺抗體、風濕免疫相關抗體等檢查，排除係統性紅斑狼瘡、抗磷脂綜合征、甲狀腺疾病引起的血小板減少;完善肝膽脾超聲，排除脾功能亢進引起的血小板減少;完善下肢血管超聲檢查，排除血栓性血小板減少;行骨髓檢查排除血液係統惡性腫瘤引起的血小板減少;患者無惡性腫瘤的依據。本例患者目前無其他原因引起的血小板減少的依據。
針對第三種可能，患者血小板生成素(TPO)增高，多次行骨穿、骨髓活檢等血液係統檢查，均提示有巨核細胞成熟障礙，考慮免疫性血小板減少症。我們高度懷疑患者血小板減少與EGPA相關，患者的EGPA肺、皮膚受累，目前機體可能仍處於免疫失衡狀態，引發免疫性血小板減少。請血液科、風濕科多學科會診，考慮患者EGPA合並ITP，目前無心肌損害、無明顯神經係統症狀、血肌酐正常，無蛋白尿及血尿等並發症。建議短期應用地塞米鬆升高血小板，加用艾曲波帕口服維持，甲潑尼龍已應用數月，需逐漸減量;環孢素已出現副作用，可減量，並加用嗎替麥考酚酯治療。
治 療：
入院後繼續予甲潑尼龍 16mg qd口服抗炎;巨和粒 1.5mg皮下注射升血小板;和舒張氣道、護胃及其他對症支持治療，血小板波動於18*109/L至42*109/L。
經MDT多學科會診後，調整治療方案予地塞米鬆10mg +丙種球蛋白 5g治療2天，複查血小板由45X109/L升至130X109/L。
最終診斷：
1、嗜酸性肉芽腫性多血管炎(肺、皮膚受累，ANCA陰性，FFS評分：0分)
2、免疫性血小板減少症
3、慢性鼻-鼻竇炎
4、反流性食管炎
5、分泌性中耳炎術後
出院治療方案：
環孢素膠囊 50mg bid;嗎替麥考酚酯 0.5g bid;艾曲波帕25mg qd;甲潑尼龍 16mg qd;氟替卡鬆沙美特羅(50/250ug) 1吸 bid;護胃、補鈣治療。
隨 訪：
患者返回當地，前期症狀控製尚可，但因經濟原因，2月份後在當地醫院隨診予更換用藥：潑尼鬆 30mg qd;他克莫司 1mg bid;羥氯喹 0.2g bid，氟替卡鬆沙美特羅(50/250ug) 1吸 bid;護胃、補鈣。複查血小板波動在27-31X109/L。
思 考：
免疫性血小板減少症(ITP)
是一種獲得性自身免疫性疾病，其特征在於血小板破壞和血小板生成受損導致血小板計數低。分為原發性ITP及繼發性ITP。原發性ITP是因血小板自身抗體生成、巨核細胞生成減少和T細胞介導的血小板破壞引起的，每種病理機製在每個患者中扮演著不同的角色。繼發性ITP與其他潛在疾病有關，例如自身免疫性疾病、HIV、幽門螺杆菌或潛在的免疫失調綜合症[1]。
原發性ITP占80%。其診斷是臨床排除性診斷，要點如下：1、至少2次血常規檢查提示血小板計數減少，血小板形態無異常;2、脾髒一般不增大;3、骨髓檢查：巨核細胞數增多或正常、有成熟障礙;4、需排除其他繼發性血小板減少症。
繼發性ITP占20%，相關的疾病包括淋巴細胞增殖性疾病(慢性淋巴細胞性白血病，霍奇金病和非霍奇金淋巴瘤)，自身免疫性膠原血管疾病(係統性紅斑狼瘡，甲狀腺疾病，抗磷脂綜合征)，藥物治療，免疫缺陷和慢性感染(HIV、HCV、幽門螺杆菌等)[2-3]。
對於ITP持續3個月且依賴皮質類固醇或對皮質類固醇無反應的成年人，ASH指南小組建議促血小板生成素受體激動劑治療(艾曲波帕)，或嚐試使用利妥昔單抗或行脾切除術。
EGPA和ITP
本病例患者先診斷了EGPA[4]，在經過有效治療後EGPA得到良好控製，但後來出現ITP。EGPA和ITP兩者均為自身免疫性疾病，由機體免疫失衡所引起，兩者之間是否存在關聯不明確，查閱文獻後發現關於二者合並存在的病例報道或者相關研究尚無。
EGPA合並血小板減少症
病例報道EGPA可合並血小板減少，但主要見於以下原因：1、血液高凝導致的消耗性血小板下降，予低分子肝素抗凝治療後血小板計數回升;2、合並非典型溶血性尿毒症綜合征(aHUS)。它是臨床表現為微血管病性溶血性貧血、血小板減少和急性腎損傷的一組臨床綜合征。主要病因為先天性或獲得性補體旁路異常，特別是補體旁路調節蛋白的異常。EGPA引發的炎症加劇補體激活以及嗜酸性粒細胞增多和內皮損傷之間的相互關係似乎是解釋兩個疾病之間聯係的關鍵[5-6]。
本病例患者凝血功能正常，也未見到溶血性尿毒症綜合征相關表現，因此不考慮是上述原因引起的血小板下降。
其他類型血管炎合並血小板減少症
其他類型的血管炎也可以合並血小板減少，有多種因素可引起如脾髒血小板隔離、外周血小板消耗、外周免疫介導的血小板破壞。
血小板減少血症可見於以下風濕性疾病：係統性紅斑狼瘡、抗磷脂綜合征、風濕性關節炎、Felty綜合征、血管炎。
總 結
EGPA合並ITP的病例報道比較罕見，本病例先後診斷EGPA和ITP，它們是單獨的兩個疾病還是之間存在相互影響，值得進一步隨訪及探討。
這個病例也提示我們機體免疫失衡機製複雜，容易出現多種疾病合並，臨床上需要綜合去治療以達到最佳療效。
參考文獻
1. 中華醫學會血液學會血栓與止血學組.成人原發性血小板減少症診斷與治療中國專家共識(2020年版).中華血液學雜誌,2020,41(8):617-623.
2. Michele P, Lambert B, Terry B, et al. Clinical updates in adult immune thrombocytopenia. Blood. 2017,129(21):2829-2835.
3. James B，The changing landscape of secondary ITP: introduction.Semin Hematol. 2009,46(1):S1.
4. 嗜酸性肉芽腫性多血管炎診治規範多學科專家共識編寫組.嗜酸性肉芽腫性多血管炎診治規範多學科專家共識(2018).中華結核和呼吸雜誌,2018,41(7):514-521.
5. Wolf F, Glick K, Elias M, et al. Portal vein thrombosis and thrombocytopenia in eosinophilic granulomatosis with polyangiitis: a paradox? Eur J Case Rep Intern Med.2018,5(11):000971.
6. Mercedes C，Tamara F，et al. Two cases of atypical hemolytic uremic syndrome (aHUS) and eosinophilic granulomatosis with polyangiitis (EGPA): a possible relationship. CEN Case Rep.2017,6(1):91-97.
