研究背景

在哮喘患者的2期臨床試驗中，Fevipiprant(前列腺素D2受體2的口服拮抗劑)減少了痰液嗜酸性粒細胞並改善了肺功能。我們的目的是研究Fevipiprant是否可以減輕重症哮喘患者的哮喘發作。

研究方法

LUSTER-1和LUSTER-2是兩個3期隨機，雙盲，安慰劑對照，平行組，重複52周的研究;LUSTER-1在25個國家/地區的174個臨床研究點進行，LUSTER 2在19個國家/地區的169個臨床研究點進行。在患有重症哮喘的青少年和成人中，Fevipiprant或安慰劑添加到了GINA第四和第五步治療方案中。使用互動反應技術將年齡在12歲或12歲以上的接受雙重或三藥聯合療法但哮喘仍未控製的患者按1：1比例隨機分配至三個治療組之一(每日一次的fevipiprant 150 mg，fevipiprant 450 mg或安慰劑)每個隨機分層內的比率為1：1：外周血嗜酸性粒細胞計數(每μL<250個細胞或每μL≥250個細胞)，患者年齡(<18歲或≥18歲)以及是否使用口服皮質類固醇作為他們的哮喘治療標準護理的一部分。

主要療效終點是在嗜酸性粒細胞計數高(≥250細胞/μL)以及全體研究患者中，與安慰劑相比，每天服用150 mg或450 mg Fevipiprant的患者的整個52周的年度中度至重度哮喘急性發作率。所有接受隨機分組並接受至少一劑研究藥物的患者均包括在療效和安全性分析中。這些試驗已在ClinicalTrials.gov注冊，NCT02555683(LUSTER-1)和NCT02563067(LUSTER-2)已經完成並不再招募。

研究結果發現

在2015年12月11日至2018年10月25日之間，LUSTER-1研究的894例患者隨機分配為fevipiprant 150 mg(n = 301)，fevipiprant 450 mg(n = 295)或安慰劑(n = 298)。在2015年12月3日至2018年7月10日之間，LUSTER-2研究的877例患者隨機分配為fevipiprant 150 mg(n = 296)，fevipiprant 450 mg(n = 294)或安慰劑(n = 287)。在高嗜酸性粒細胞人群中，LUSTER-1 研究的治療組與安慰劑相比的年度中重度哮喘發作率的比例為：150 mg Fevipiprant1·04(95%CI 0·77-1·41)和450mgFevipiprant 0·83(0·61-1.14)，在LUSTER-2中，治療組相較於安慰劑的年度中重度哮喘發作率的比例為：150mg Fevipiprant為0·69(0·50–0·96)和450mg Fevipiprant為0·72(0·52-1·01) 。

在總體人群中，LUSTER-1中治療組對比安慰劑的年度中重度發作率比值為150 mg Fevipiprant的0·96 (95% CI 0·75–1·22)和450mg Fevipiprant的 0·78(0·61–1.01);對於LUSTER-2研究來說是150 mg Fevipiprant 的0·82(0·62-1·07)，以及450 mg Fevipiprant 的0·76(0·58-1·00)。在兩項研究的總合並人群中，Fevipiprant 150 mg組53例(9%)患者，Fevipiprant 450 mg組50例(9%)和安慰劑組50例(9%)發生嚴重不良事件。450mg的Fevipiprant組中有2名(<1%)患者發生了導致死亡的不良事件，而安慰劑組中有3名(<1%)患者發生了死亡。

研究結果解釋

盡管兩項試驗均未顯示在校正多項測試後哮喘發作有統計學上的顯著降低，但兩項研究均在450 mg的Fevipiprant劑量組觀察到哮喘發作率持續且適度降低。

這項研究之前的證據

幾種前列腺素D2受體2(DP2受體)拮抗劑已經開發並在哮喘和其他炎症性疾病的臨床試驗中進行了研究，到目前為止，還沒有一個完成3期試驗。由於缺乏療效或安全性不佳，多種DP2受體拮抗劑在臨床1-2期後不再開發。Fevipiprant是DP2受體的口服，非甾體，高選擇性，可逆的拮抗劑，在3項2期試驗中顯示出希望。在一項2期概念驗證試驗中，與安慰劑相比，每天一次接受500 mg Fevipiprant治療的亞組患者(FEV1 <基線預測值的70%)顯示出給藥前fev1< span="">穀值和哮喘控製問卷得分(ACQ)顯著改善。一項劑量探索的2期研究顯示，與安慰劑相比，使用Fevipiprant的FEV1有顯著差異。每天服用150 mg的Fevipiprant組展現了最大差異。在第三項2期試驗中，每天兩次接受225 mg Fevipiprant治療的患者，與安慰劑相比，痰液嗜酸性粒細胞減少3到5倍，這與白介素5靶向生物療法的減少幅度相似。痰嗜酸性粒細胞增多可預示哮喘患者病情加重且控製不良。據我們所知，Fevipiprant是完成3期臨床開發的首個DP2受體拮抗劑。

這項研究的新穎價值

本次報道的LUSTER-1和LUSTER-2試驗是研究Fevipiprant對重症哮喘患者(包括高血嗜酸性粒細胞患者)發作的影響的核心關鍵研究，在這些患者中，DP2受體抑製的藥物作用原理的合理性是最強的。LUSTER-1和LUSTER-2測試了前提，即在2期試驗中觀察到的痰嗜酸性粒細胞減少將轉化為患者哮喘發作的減少。但是，盡管在兩個試驗中均發現哮喘發作率降低，但與安慰劑相比無統計學意義。支氣管擴張劑使用前後的FEV1均有適度改善。Fevipiprant的耐受性良好，無安全問題。

所有當前證據的啟示

LUSTER-1和LUSTER-2試驗的研究結果表明，用Fevipiprant抑製DP2受體可能與哮喘發作降低和肺功能改善有關。具有比Fevipiprant更高的效力或更長的受體停留時間的DP2受體拮抗劑可能會產生更大的臨床療效。