研究背景
呼吸道合胞病毒(RSV)是重度下呼吸道感染的最常見原因，全球健康負擔很高。當前沒有有效的治療方法。ALX-0171是一種新型的對RSV具有抗病毒特性的三價納米抗體。我們旨在評估霧化的ALX-0171對下呼吸道RSV感染的住院兒童的安全性和抗病毒活性。
研究方法
這項雙盲，隨機，安慰劑對照的2b期臨床試驗在16個國家的50個醫院兒科進行。年齡在28天至24個月之間的先前健康兒童因RSV急性重度下呼吸道感染入院，被隨機分配到三個連續的安全隊列(3：1)中接受霧化的ALX-0171(隊列1接受3 mg / kg，隊列2接受6 mg / kg，隊列3接受9 mg / kg)或安慰劑，連續3天每天一次使用基於網絡的隨機分組(第一個區塊大小為12，隨後為4個)。在研究的平行部分中，隨機分配參與者(隊列4)(平行1：1：1：1)接受霧化的ALX-0171 3 mg / kg，6 mg / kg，9 mg / kg或安慰劑(通過限製隨機數分配8個區塊)。根據指定的治療組，通過兩次連續的霧化(每種均為ALX-0171或安慰劑)掩蓋研究藥物。
主要終點是評估RSV病毒載量降至可量化限度以下的時間，該時間可通過中鼻甲鼻拭子上的噬菌斑測定來測量。安全性，臨床療效，藥代動力學，RT-qPCR病毒載量和免疫原性是次要結果。通過mITT人群(包括接受至少一劑研究藥物的參與者)進行分析(包括主要結局)，並在接受至少一種研究藥物治療的所有兒童中評估安全性。該試驗已在EudraCT注冊(2016-001651-49)。
研究結果發現
在2017年1月10日至2018年4月26日之間，有175名兒童(中位年齡4·8個月[IQR 2·0–10·8])接受了至少一劑研究藥物的治療(45名接受了3 mg / kg的ALX -0171，其中43例接受6 mg / kg的ALX-0171，45例接受9 mg / kg的ALX-0171，42例接受安慰劑;經改良的意向治療人群)開始於從症狀發作平均3·3天(SD 1 ·1)。治療組的病毒載量降至噬菌斑測定的可量化極限以下的中位時間明顯更快(3 mg / kg組(中位數14·2 h [IQR 5·0–28·0])，6 mg / kg組，5 ·1 h [4·7–28·5])和9 mg / kg組(5·1 h [4·6–5·9])，相較於安慰劑組(46·1 h [25·2–116] ·7];所有ALX-0171組與安慰劑的危險比[HR]2·6 [1·7-3·9];p<0·0001)。安慰劑組(n = 35)的病毒載量降至定量限以下的中位時間為95·9 h(IQR 26·7為不可估計)，所有ALX-0171組(n = 118)為49·4 h(25·1至351· 4)。與安慰劑相比，ALX-0171的臨床結局並未改善，ALX-0171組和安慰劑組的臨床反應時間(室內空氣中4 h氧飽和度> 92%，並且有足夠的口服喂養)( ALX-0171組的中位數43 ·8小時[IQR 21·7–68·5] vs 安慰劑組的47·9小時[22·5–76·4];HR 1·1 [95%CI 0·8-1·6])或全局變化第2天從基線到用藥後5小時的嚴重程度評分皆無差異(ALX0171組的-4 [IQR -6至-2] vs 安慰劑組的-4 [-6至-1];最小二乘均方差-0·45 [95%CI- 1·39至0·49])。6 mg / kg和9 mg / kg的劑量組的第2天的血清ALX-0171濃度超過了可在肺部完全中和RSV的估計的濃度。在第14天，接受ALX-0171的135例患者中有46例(34%)檢測到了治療性抗藥抗體，接受安慰劑的39例中有10例(26%)檢測到了抗藥性抗體。安慰劑組的40名兒童中有5名(13%)發生嚴重不良事件，在所有ALX-0171組中的135名兒童中有10名(7%)發生了嚴重不良事件，導致三名兒童中止研究用藥(2名來自3mg/Kg劑量組和1名來自6 mg / kg劑量組中)。15例嚴重不良事件中有13例(3 mg / kg組中有4例，6 mg / kg組中有3例，9 mg / kg組中有3例，安慰劑組中有5例)與呼吸狀況惡化有關，並且都沒有被認為與研究藥物有關。
研究結果解釋
當RSV下呼吸道感染發生後，針對RSV的抗病毒藥物可能無法改善臨床進程。RSV抗病毒藥的未來研究應集中在嚴重的下呼吸道炎症發作之前的更早地幹預和更客觀地評估客觀結果。
這項研究之前的證據
我們使用搜索詞“ RSV”，“呼吸道合胞病毒”和“ 臨床2期”搜索了PubMed，Embase和ClinicalTrials.gov，以查找直到2020年5月12日以前發表的英文研究文章。確定了兩項有完整結果的已發表試驗，涉及一種新型的呼吸道合胞病毒(RSV)融合抑製劑普雷沙托韋(presatovir)，該抑製劑最初用於治療造血幹細胞移植(目標成人)的RSV感染。對相關會議摘要的搜索還確定了兩項普雷沙托韋的未發表的2期臨床試驗，該試驗在住院和RSV感染的肺移植患者中進行。盡管presatovir在人類攻毒模型研究中證明了良好的抗病毒活性，但這些試驗均未在目標人群中顯示出抗病毒作用。未找到其他研究。
這項研究的新穎價值
據我們所知，霧化的ALX-0171是第一個據報道可降低來自大量目標人群的鼻中鼻甲樣品中傳染性RSV的RSV特異性抗病毒藥：兒童因急性RSV下呼吸道感染入院。但是，該人群的臨床結局沒有改善。這些結果增加了以下假說的重要性：RSV會觸發免疫反應失調，因此病毒載量的降低不會影響超過臨界點的疾病軌跡。
所有當前證據的啟示
在有幾種處於臨床開發階段的候選抗病毒藥的情況下，這項研究提出了有關RSV抗病毒藥的影響下呼吸道臨床疾病發生後(可能是由於免疫反應失調所致)的能力的重要問題，因此，未來的重點應放在將抗病毒藥靶向用於上呼吸道RSV感染，從而預防下呼吸道感染，並與抗炎療法的開發一起使用。更早的診斷和幹預(即在下呼吸道感染之前的社區中)和更精確地測量的客觀結果可能有助於RSV抗病毒藥的進一步研究，以證明臨床益處。
