間質性肺疾病(interstitial lung disease, ILD)是一組以肺泡單位的炎症和間質纖維化為基本病變的異質性非腫瘤性和非感染性疾病的總稱。目前已有200種以上的相關疾病囊括在ILD之下，其中不少疾病並不常見，甚至罕見。以下分享一例胸腺瘤相關自身免疫所致ILD的少見病例，胸腺瘤術後肺部病變仍反複，該病的診斷及治療均有很大挑戰。
01
病例簡介
匡叔今年49歲，是一名油漆工，3年前(2017.5)無明顯誘因出現陣發性咳嗽、活動後氣促，無咳痰、喘息、無發熱，無關節腫痛。
於當地醫院行胸部CT示：“1.左前縱膈占位，考慮胸腺瘤;2.兩肺支氣管擴張並感染”，予抗感染治療後咳嗽、氣促無好轉。後為求進一步診治於2017.8.01入住我科。自起病以來，無發熱、乏力、盜汗、咯血，精神、睡眠、食欲一般，大小便正常，體重無明顯變化。
既往史：診斷“過敏性鼻炎”17年，診斷“白癜風”1月。
個人史：吸煙10年，約20支/天，油漆、粉塵接觸史20年。
專科查體：神清，SPO2：93%(吸空氣下)，聽診雙肺呼吸音清，雙肺未聞及幹濕囉音。無關節腫痛、皮疹等。
02
輔助檢查
血常規、生化、肝功、腫瘤指標無異常。風濕免疫：ANA 51.46 U/mL;抗Ro-52抗體(+)，餘陰性。KL-6：833U/mL。
肺功能示：中度限製性通氣功能障礙;彌散功能中度下降。
2018.8胸部HRCT增強(圖1)示:1.前中上縱隔腫瘤，考慮非侵襲性胸腺瘤。2.擬兩肺間質性炎症;兩上肺部分支氣管牽拉性支擴。
圖1. 胸部HRCT增強
1. 前中上縱隔腫瘤，考慮非侵襲性胸腺瘤。2.擬兩肺間質性炎症;兩上肺部分支氣管牽拉性支擴。
03
病史總結
中年男性，慢性病程;
以反複咳嗽、氣促為主要表現;
實驗室檢查示：ANA 51.46 U/mL;抗Ro-52抗體(+)，KL-6：833U/mL。
肺功能示：中度限製性通氣功能障礙;彌散功能中度下降;
胸部CT示前中上縱隔腫物，兩肺間質性炎症。
我 科 診 治 過 程
1、初步考慮：
羅群教授指出：結合患者病史、體征及輔助檢查，目前診斷考慮：1、間質性肺炎2、前縱膈占位：胸腺瘤可能性大3、白癜風4、過敏性鼻炎。肺間質性病變可能與胸腺瘤有關，建議行胸腺瘤切除及肺組織活檢，並於2017.8.09經電視輔助胸腔鏡行“左前縱膈腫物切除術+左肺楔形活檢術”，病理回報如圖2、3。
圖2. 前縱隔腫物病理
組織改變為B型胸腺瘤(B2型為主，有部分為B1型)，並見有增生的胸腺組織。
圖3. 肺活檢病理
左肺(左上肺舌段、左下肺前基底段)組織改變為UIP重疊NSIP及OP。
2、病情分析：
羅群主任查房示：患者無職業、環境及藥物暴露史，沒有結締組織病(CTD)的臨床表現，患者肺部影像表現與CTD-ILD影像特點不符，診斷職業、環境、藥物、CTD-ILD依據不足。結合病史、胸部CT及肺活檢病理，考慮肺間質病變為胸腺瘤自身免疫累及到肺，引起肺的損傷。
胸腺瘤為起源於胸腺上皮細胞的形態異質性腫瘤，為前縱膈最常見的腫瘤(50%);胸腺瘤可產生T淋巴細胞，但正常的正選、負選以及調節T淋巴細胞的生成受損;胸腺瘤可引起多器官受累，胸腺瘤相關多器官自身免疫(TAMA)發病機製及臨床表現類似造血幹細胞移植術後GVHD，是由T淋巴細胞介導多器官損傷，包括肝髒、腸道、皮膚等，肺的累及相關報道較少;
TAMA肺累及的病理改變為肺實質和氣道周圍的淋巴細胞浸潤，以CD4淋巴細胞為主。有文獻報道胸腺瘤合並非特異性間質性肺炎(NSIP)1。
本例患者為胸腺瘤合並UIP重疊NSIP及OP的病例，該例患者胸腺瘤切除後肺部間質病變能否改善需要我們進一步隨訪觀察。
治療方案:胸腺瘤切除術後及出院後予甲潑尼龍片24mg qd，逐漸減量至8mg qod維持及調節免疫治療。
隨 訪
1. 藕斷：胸腺瘤切除術後一年隨訪，患者症狀、肺功能及肺部影像均改善
患者分別於2017.12和2018.6於我院複診，期間因該患者抵抗力差，容易發生呼吸道感染，繼續甲潑尼龍片8mg qod維持同時予阿奇黴素調節免疫治療;肺部仍有纖維化，予加用吡菲尼酮抗纖維化治療。訴咳嗽、氣促症狀較前好轉。肺功能示彌散功能較前改善(表1)。複查胸部CT肺部病變較前吸收(圖4)。
表1 肺通氣功能及彌散功能
2017.8 2017.12 2018.6
圖4胸部HRCT前後對比
2、絲“戀”：繼續隨訪兩年，患者病情反複，肺間質病變加重
1年餘前患者因反複呼吸道感染自行停用甲潑尼龍;患者反複出現咳嗽、活動後氣促症狀逐漸加重，多次於當地醫院予抗感染及對症治療後症狀可稍好轉，但仍反複。
2020.5患者因咳嗽、咳大量黃白粘痰、氣促加重，伴惡心幹嘔，於當地醫院複查胸部CT示：肺纖維化較前明顯進展，予抗感染等治療後上述症狀無明顯好轉，遂至我院進一步診治。
專科查體：神清，血氧飽和度93%(吸空氣下)，聽診雙肺呼吸音粗，雙肺可聞及濕囉音，以右肺為著。
輔助檢查：三大常規、CX3生化、肝功、凝血四項、腫瘤指標無明顯異常。血清和痰病原學檢測陰性。血管炎五項: pANCA(+)、效價 1:32, 餘陰性; 抗核抗體效價 1:1000, 抗核抗體核型 核顆粒型1:1000, 胞漿顆粒型1:320; 胸部CT變化如圖5所示，肺功能因氣促明顯，無法配合完成。
圖5 胸部HRCT (上：2018.6，下：2020.6)
羅群主任查房示：患者為胸腺瘤合並UIP重疊NSIP及OP，胸腺瘤切除術後1年症狀、肺功能和胸部CT影像較前改善。近1年餘咳嗽、咳痰、氣促反複發作，較前加重，胸部CT示肺間質病變較前明顯進展。現患者肺部病變加重考慮兩個方麵的原因：1、胸腺瘤相關自身免疫引起肺損傷仍存在以及患者停用激素;2、患者抵抗力低，反複呼吸道感染，加重肺纖維化，形成惡性循環。
治療方案調整：
1.抗感染：先後使用美羅培南、左氧氟沙星、伏立康唑;
2.抗病毒：喜炎平;
3.免疫抑製：環磷酰胺0.6g(2020.6.18), 0.6g(2020.6.24);
4.抗纖維化：吡非尼酮;
5.低流量吸氧及支持對症治療。
患者轉歸：患者無發熱，咳嗽仍明顯，咳少量白粘痰，不易咳出，自覺氣促症狀較前好轉。出院後繼續隨訪，予甲潑尼龍片16mg qd、環孢素50mg bid免疫抑製，以及吡非尼酮抗纖維化治療。
羅群主任點評
本病例為一例胸腺瘤相關自身免疫所致間質性肺病，該病例的診斷和治療均具有一定的挑戰。
首先，診斷方麵，患者初診發現縱膈占位，病理證實為胸腺瘤，同時存在肺部間質性病變。肺部病變的原因，間質性病變分類方麵：患者無職業、環境及藥物暴露史，沒有結締組織病(CTD)的臨床表現，肺部影像表現與CTD-ILD不符，即診斷職業、環境、藥物、CTD相關ILD依據不足。排除以上因素，結合病史、胸部CT及肺活檢病理，考慮肺間質病變為胸腺瘤自身免疫累及到肺，引起肺的損傷。
其次，治療及預後方麵，有文獻回顧性報道63例胸腺瘤患者的預後2，大部分患者選擇胸腺瘤手術切除，或術後聯合放、化療治療。大多數患者預後良好，79%的患者術後10年胸腺瘤無複發，57%的患者無疾病生存。而與治療相關最常見的不良反應是肺纖維化(36%)。而本例患者3年前確診胸腺瘤即存在肺部間質性病變。術後無放、化療，發病即合並肺部間質性病變。本例患者在排除常見已知原因所致ILD，結合患者臨床表現和實驗室檢查，診斷考慮胸腺瘤相關自身免疫所致間質性肺病，相應予抗炎和調節免疫治療。術後1年患者症狀好轉，肺功能及肺部影像表現穩定，而後症狀反複加重，考慮為胸腺瘤相關自身免疫引起肺損傷、患者自行停藥(激素)所致;同時患者抵抗力低，易反複肺部感染，亦可加重肺纖維化，形成惡性循環，導致患者肺部病變進一步進展，經抗感染及調節免疫後症狀得到緩解，患者遠期預後仍有待繼續觀察。
參考文獻：
1. Maiolo C, Fuso L, Benedetto RT, et al. A case of nonspecific interstitial pneumonia associated with thymoma. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis.2003;20(1):75-76.
2. Hetnał M, Małecki K, Wolanin M, Korzeniowski S, Walasek T. Thymoma: Results of treatment and role of radiotherapy. Rep Pract Oncol Radiother. 2010 Feb 18;15(1):15-20.
