一位68歲的男性患者，因咳嗽檢查發現肺部占位，看似簡單的案例，然而垣牆皆頓擗，荊棘上參天，盡管山川阻且遠，星光不負有心人。今天帶來的是一例肺部少見腫瘤的診治曆程分享。
一般資料: 彭某某，男，68歲，退(離)休人員，無吸煙史。
第一階段
外院求診
患者平素體質可，他在9月前(2020年1月)無明顯誘因下出現咳嗽、咳痰，少量白色痰，未予重視(這裏應該提出批評哦，身體出現不適應該及早的就醫求診，特別是40歲以上的吸煙男性，出現呼吸道症狀應該及早就醫或常規定期體檢)，3月前(2020年6月)他自覺步行300後有活動後氣促不適，故到醫院求診，門診CT提示大量胸腔積液方緊張，於2020-7-7到7-17到我市某三甲醫院住院治療。
該院檢查情況：2020.7.7行右側胸腔穿刺置管引流術，胸水顏色棕褐色，李凡他試驗陽性，淋巴細胞83%,胸水生化：胸水總蛋白38.4g/L，胸水乳酸脫氫酶203U/L，胸水葡萄糖4.81mmol/L，胸水ADA7U/L，胸水CEA未見異常。胸水引流後2020.7.10胸腹部增強CT提示右肺中葉強化不均勻結節，未除占位性病變;右側液氣胸。頭顱磁共振：1.左側小腦半球異常信號影，考慮轉移瘤可能，建議複查2.雙側額葉少許腦缺血灶。因此診斷考慮：1.右肺中葉占位並右側胸腔積液查因：惡性腫瘤?2.腦轉移瘤?
第二階段
我院診治
診斷未能明確，2020-7-17到我院門診求診，門診擬“肺占位病變待查，胸腔積液”收入院，小編認為這是個簡單的病例哦，考慮到我院明確病理的診斷手段非常多，信心滿滿，收編後立即開展常規檢查。
先查體：外周血氧飽和度98%(吸空氣下)，神清，呼吸平順，無胸膜摩擦感及皮下撚發感。語顫右側減弱，左肺聽診呼吸音清，右中下肺呼吸音減弱，右下肺可聞及濕羅音。
後輔助檢查：
2020-7-17：血漿D-二聚體測定(凝血五項)626 ↑ ng/ml
2020-7-18：紅細胞沉降率測定(血沉): 血沉 83 ↑ mm/h
2020-7-18：肺腫瘤六項: 神經元特異性烯醇化酶12.89 ng/mL，癌胚抗原3.20 ng/mL，糖類抗原125：16.69 U/mL，糖類抗原153：6.37 U/mL，非小C肺癌相關抗原 4.22 ↑ ng/mL，鱗狀上皮細胞癌抗原1.1 U/mL.。
2020-7-18血傳播八項: 乙肝表麵抗體(化學發光法) 15.62 ↑ mIU/mL,乙肝e抗體(化學發光法) 0.10 ↓ s/co,乙肝核心抗體(化學發光法) 8.30 ↑ s/co,梅毒抗體(化學發光法) 18.73 ↑ s/co。
2020-7-18：涎液化糖鏈抗原(KL-6): 涎液化糖鏈抗原 137 U/mL,
影像學：
2020-7-19:胸部CT:1.右側液氣胸(中等量積液)，肺組織受壓約30%;右側6-7腋肋胸腔閉式引流管留置;右側胸大、小肌間及其下緣、右側腋窩及右側後胸壁軟組織積氣。2.右肺多發結片影、結節、索條影，擬肺癌並多發轉移，右側胸膜多發轉移;左肺散在多發實性小結節影，考慮轉移可能性大。
2020-7-18行胸腔穿刺置管引流術及胸膜活檢術：
常規檢查: 黃色，渾濁，有凝塊,李凡他試驗 弱陽性(±) ,潘氏試驗 +++ ,白細胞 205*106/L(/HP),紅細胞 5793*106/L(/HP),分葉核細胞 10 %,單個核細胞 90 %。
胸水生化: 葡萄糖 4.02 mmol/L,總蛋白 24.8 g/L,乳酸脫氫酶 386.9 U/L,腺苷脫氨酶 5.80 U/L。肺腫瘤六項: 神經元特異性烯醇化酶42.32 ng/mL，癌胚抗原0.8 ng/mL，糖類抗原125：16.97U/mL，糖類抗原153：2.26U/mL，非小C肺癌相關抗原 95.76 ↑ ng/mL，鱗狀上皮細胞癌抗原0.6U/mL。
胸水細胞學(多次塗片、TCT及離心後石蠟包埋)：可見少許淋巴細胞，組織細胞，未見明確腫瘤。
胸水基因信息：EGFR基因21種突變檢測: 未檢出表皮生長因子受體(EGFR)基因突變。
B超引導下胸膜活檢：穿刺見橫紋肌及纖維脂肪組織，未見腫瘤。
2020-7-20胸水引流幹淨後再次行B超引導下肺活檢術：受少量氣胸幹擾，穿刺活檢未能見腫瘤細胞。
2020-7-22氣管鏡檢查及TBLB(右下葉前基底段)：送檢肺組織肺泡腔內見組織細胞滲出，局灶間質增寬，見個別淋巴細胞，未見肉芽腫及腫瘤細胞。
2020-7-24 嚐試CT引導下經皮肺穿刺活檢：受少量氣胸影響，腫瘤在右肺中央，血管及支氣管較聚集，充分與家屬及CT室溝通後，患者家屬拒絕穿刺。
第三階段
此時，故事進入僵局，原以為簡單的胸腔積液及占位，按部就班情況下能夠完成任務，然而常規手段用盡，診斷未能明確。立即請兄弟科室(氣管鏡室、胸外科)協助診治，眾說紛紜，有支持再次氣管鏡活檢、也有支持直接外科活檢。考慮患者存在少量氣胸一直未能完全引流，經過與家屬充分溝通後，決定行外科胸腔探查術及活檢術。
2020-7-27VATS 3D胸腔探查術及外科活檢術：
術中見胸膜粘連明顯，肺外周多呈纖維包裹，未能取肺組織活檢，予取胸膜結節活檢。
肉眼所見(右胸膜組織)：大小4cm×2cm×0.3cm，灰白灰黃組織一塊，表麵光滑(全埋)。
病理診斷：組織改變為血管來源的惡性腫瘤，結合臨床及免疫組化，符合上皮樣血管肉瘤。
免疫組化：CK(部分+)，D2-40(+)，CK7(-)，TTF-1(-)，NapsinA(-)，ALK(D5F3)(-)，ALK(D5F3)Neg(-)，ROS1(-)，CR(-)，WT-1(-)，CK5/6(-)，MC(-)，P40(-),CDX2(-)，PSA(-)，PAX-8(-)，Ki-67(約10%+)，VEGF(++)。
全身評估：
2020-7-19 頸部、胸部、全腹部評估(CT)：雙肺多發轉移，右側胸膜多發轉移
2020-8-6全身骨顯像：未見骨轉移表現。
2020-9-8頭(MR平掃+增強)：1.左側小腦半球異常信號，不除外轉移2.左側放射冠少許缺血灶。3.頭顱增強掃描未見異常強化灶。4.雙側篩竇、左側額竇及右側蝶竇炎症。
臨床診斷：
右肺上皮樣血管肉瘤(cT4N0M1c IVb期(雙肺、右側胸膜、腦)，ECOG 2分)
第一驚：小編終於明確診斷了，連發三槍居然不中靶，所幸第四槍下狠心直接做了全麻下外科探查及活檢術，原本以為隻是個簡單的肺癌病例，然而結果卻是上皮樣血管肉瘤，上皮樣血管肉瘤是什麼東東?
謝展鴻主任查房解惑：
血管肉瘤是一種少見的起源於血管內皮的惡性腫瘤,依據WHO肺癌分類屬於間葉腫瘤(Mesenchymaltumours)範疇，廣義的血管肉瘤包括起源於淋巴管內皮的惡性腫瘤，發生在不同部位的血管肉瘤或瘤組織的不同區域，其分化程度和瘤組織表現差異很大，從上皮樣血管內皮細胞瘤到上皮樣血管肉瘤，是上皮樣血管腫瘤由良性到惡性發展的譜係，上皮樣血管肉瘤是一種罕見的血管源性惡性腫瘤，1988年由 Perez-atayde等首先描述並報道，常發生於四肢深部軟組織，也可在機體的任何部位發生。
上皮樣血管肉瘤臨床表現有胸痛、咳血、咳嗽、體重下降和呼吸困難等，亦可無臨床症狀;影像學主要表現為結節狀腫物影，常有衛星病灶，胸膜受累常見，部分病例可有胸水，腫瘤主要位於氣管旁，但胸膜同樣可見腫瘤轉移;纖支鏡及肺穿刺容易對本病造成誤診或漏診，有報道病例術前活檢診斷為鱗狀細胞癌，顧瑩瑩主任等曾報道2例肺上皮樣血管肉瘤臨床病理觀察案例中術前活檢都未能提供診斷線索，與本案例恰巧有相似之處。
肺上皮樣血管肉瘤的診斷：肺血管肉瘤繼發比原發多見，首行應排除轉移性腫瘤。病理形態表現為，由具有異型上皮樣細胞形成形狀不規則的不成熟管腔或單細胞血管腔，部分區血管不明顯，但可見細胞間裂隙或近似管腔結構，裂隙內見紅細胞。可見出血壞死灶。瘤組織間纖維組織增生，淋巴細胞浸潤。免疫組化 ：CD31(+)、CD34(+)、CK(+/一)，CK的表達可能為內皮細胞的返祖現象。值得注意的是部分病例可EMA、CK陽性，因此在穿刺病例中如忽略了血管源性標記極易誤診為上皮源性腫瘤(如鱗癌等)。上皮樣血管肉瘤為高度惡性腫瘤，5年生存率較低，表達者 Ki67>10%為預後不良指標，有作者研究軟組織腫瘤中的上皮樣血管腫瘤，利用Ki67增殖指數區分良、惡性的臨界值為12%，可以給臨床預後提供一定的參考。
查閱文獻報道：
肺上皮樣血管肉瘤的鑒別診斷：常見的鑒別診斷，需要與以下幾種病理類型的惡性腫瘤鑒別：①上皮樣血管內皮細胞瘤，②胞質豐富的梭形細胞腫瘤：如纖維肉瘤、惡性孤立性纖維性腫瘤，③低分化腺癌，④惡性間皮瘤，⑤轉移性胃腸間質瘤，⑥肺硬化性血管瘤等。具體需要免疫組化協助鑒別診斷。
肺上皮樣血管肉瘤臨床較為少見，且曾多個治療方案在治療過程中治療後存在困難，療效不確切，邀請到周承誌主任醫師針對該個案指導治療方案：
周承誌教授點評
肺上皮樣血管肉瘤屬於間葉來源的腫瘤，是是軟組織肉瘤中最具侵襲性的亞型之一，血管肉瘤在所有肉瘤中所占比例不到1%，每年每100萬確診病例中隻有2-3例新發。許多血管肉瘤侵襲性強，預後差，中位總生存率(OS)為30-50個月，5年生存率為10-50%。血管肉瘤的罕見性和遺傳異質性使其難以設計大型臨床試驗為現有治療方案建立治療指南。
雖然對於轉移性血管肉瘤的全身化療還沒有確定的治療標準，但有幾種活性細胞毒性和靶向治療方案可以非常有效，包括蒽環類和紫杉類藥物在內的細胞毒性化療在一部分患者中可產生顯著的反應，但由於大多數患者最終死於轉移性疾病，其持久性有限。酪氨酸激酶抑製劑靶向治療通常耐受良好，但容易發展耐藥性。即使是局部疾病，手術切除也常常具有挑戰性，因為這些癌症的浸潤性特點導致頻繁的局部複發和轉移性複發。總的來說，轉移性血管肉瘤治愈的可能性極小，而且往往是致命的。進一步的研究需要確定明確的遺傳或臨床生物標誌物(等基因檢測結果)，以幫助進一步確定血管肉瘤患者的個體化最佳治療方法。基於臨床和病因因素，很少有麵對麵的試驗表明治療的最佳順序，或證明一種治療優於另一種治療的決定性好處。
目前，以多柔比星為基礎的治療方案被認為是高級別軟組織肉瘤的一線治療方案。最近對11個前瞻性EORTC臨床試驗的一線多柔比星保留方案的血管肉瘤患者進行的合並分析顯示，與其他肉類組織學結果相似。在納入分析的2665例患者中，108例患者發生血管肉瘤，其反應率(RR)為25%(27/108)，而其餘肉瘤患者的反應率為21%。血管肉瘤患者中位生存期(mPFS)為4.9個月，而其他肉瘤患者中位PFS為4.3個月。血管肉瘤患者的總生存期(OS)為9.9個月(95% CI 8.3-12.3)，其他肉瘤患者OS為12.0個月(95% CI 11.6-12.5) (HR = 1.08, 95% CI 0.87-1.35);p = 0.49)。血管肉瘤患者的1年生存率僅為41%，而其他肉瘤患者的1年生存率為50%。重要的是，與單劑多柔比星相比，多柔比星和異環磷酰胺聯合使用可改善PFS (HR 0.53, 95% CI 0.33-0.86;對於血管肉瘤患者p = 0.010)。同樣，單因素分析表明，與單劑多柔比星相比，阿黴素和異環磷酰胺與改善OS相關(HR 0.53, 95% CI 0.32-0.90;p = 0.018)。
與幾乎所有其他肉瘤亞型相比，血管肉瘤對紫杉烷類藥物敏感。紫杉醇單藥治療被認為是血管肉瘤的有效治療方法，常用於轉移性疾病的一線或二線治療。在一個二期臨床研究中，30例接受紫杉醇每周治療一次的血管肉瘤患者的整體反應率(ORR)為19%，mPFS為4個月，OS為8個月。
目前還不清楚多柔比星和紫杉醇聯合化療的最佳選擇和順序。
吉西他濱聯合多西他賽是大多數肉瘤亞型的二線化療方案，在許多肉瘤研究中證實，吉西他濱聯合多西他賽的PFS和OS優於單純吉西他濱。
除了傳統的細胞毒性化療藥物外，酪氨酸激酶抑製劑(TKI)已被應用於血管肉瘤的治療。索拉非尼、帕唑帕尼、安羅替尼等均在治療方麵有所探索。帕唑帕尼、安羅替尼是具有顯著抑製VEGFR、PDGFR和KDR活性的多靶向TKI，對血管肉瘤患者有一定療效。
第二驚：經過上述兩位大咖詳解，終於對上皮樣血管肉瘤有所了解，血管肉瘤的治療方法不多且預後不佳，初診(未有基因結果)時科內會診建議用含多柔比星(阿黴素)或紫杉醇聯合卡鉑化療以及聯合多靶點抗血管靶向藥安羅替尼治療，但經過NGS檢測卻檢出了ROS1基因重排(融合)陽性。
基因狀況(二代測序技術)：
TMB狀態：3.99個突變/Mb
腫瘤TPS：PDL-1(22C3)(-)，PDL-1(Neg)(-)。
再次經過兩位大咖會診後，結合該患者的病理診斷、PS評分以及基因、免疫狀況，暫時可以考慮嚐試克唑替尼靶向治療，定期評價療效，如療效不確切，可以考慮化療治療。幸運的是，現在FDA批準用於ALK重排陽性的NSCLC的克唑替尼(crizotinib)也是一種有效的ROS1抑製劑。有研究顯示克唑替尼在治療ROS1重排陽性的( FISH-positive )NSCLC患者表現出非常鼓舞人心有效率(客觀緩解率57%和79%的疾病控製率/8周),這個結果與克唑替尼在ALK-FISH-positive肺癌非常相似。另有一項臨床研究評價色瑞替尼治療ROS1重排NSCLC的開放標簽、多中心臨床研究提示無論是否接受過克唑替尼治療的全組人群中位OS為24個月(95% CI,5-43個月)，中位PFS為9.3個月 (95% CI, 0-22個月)，既往未接受克唑替尼19.3個月 (95% CI, 1-37個月)。在NCCN指南中一線推薦克唑替尼，恩曲替尼和塞瑞替尼等。目前尚有許多其他激酶抑製劑藥物，如AP26113等為ROS1抑製劑，處於臨床試驗階段。
治療方案：
2020-8-13給予克唑替尼250mgBID。(近期因肝功能損害，改為色瑞替尼。)
療效評價：
PR/SD(治療近一月)。
