首屆吸入型抗膽堿能藥物臨床應用交流大會於2010年4月10日在廣州舉行。會議由鍾南山院士主持，王辰、徐永健、白春學、馮玉麟、姚婉貞教授等以及來自全國的呼吸內科、兒科和外科臨床醫師參加了本次會議。
會議特別邀請來自英國倫敦帝國理工學院國家心髒和肺髒研究所的彼得・巴恩斯（Peter Barnes）教授和加拿大渥太華大學瑞克・霍得（Rick Hodder）教授做專題報告。現將 2兩位教授講演精要內容整理如下。
COPD的自然病程和早期診斷
Hodder教授說，慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一種“沉默”的氣道疾病。發病早期，患者往往無明顯的臨床症狀。然而，此時患者可能已經存在肺部過度充氣。隨著疾病的逐漸進展，患者的肺部過度充氣嚴重後才出現明顯的臨床症狀，因此常常喪失早期診斷和治療的機會。
臨床肺組織活檢研究結果顯示，年輕（平均25歲）、“健康”的吸煙者小氣道已經存在炎性改變，在無症狀吸煙者及GOLD分級0~Ⅰ期患者體內能觀察到氣道壁的增厚改變。
加拿大一項研究證實：一秒鍾用力呼氣容積（FEV1）在91% 預計值時，無症狀患者就顯示出明顯的運動後過度充氣和運動受限，閉合氣量增加和運動後深吸氣量減少，提示存在明確的COPD（圖1）。而且，當給予抗膽堿能支氣管擴張劑後，上述患者的臨床症狀及運動耐量可以獲得明顯改善。
圖1 GOLD I 級患者在運動時會表現出過度充氣
因此，COPD患者應盡量得到早期確診以利於其接受早期幹預和治療，從而有可能最大程度延緩COPD疾病進程，這是合乎邏輯的。如果患者存在危險因素，臨床懷疑COPD時，就應當給予患者適當的臨床檢查。
在疾病早期階段檢測出COPD患者的氣道病變，是早期診斷與治療的前提。但是，目前臨床上早期診斷COPD還存在一定困難，COPD的生物學標誌物尚處於實驗室研究階段，距離應用於臨床實踐還有一段路要走。
抗膽堿能藥物治療COPD的作用機製
Barnes教授演講開始就特別提到，人類應用抗膽堿能藥物有著悠久的曆史。早在17世紀，人們已經應用抗膽堿能藥物治療氣流阻塞性疾病。當時應用的藥物有曼陀羅、毛曼陀羅（洋金花）、顛茄草等。臨床上曾把這些藥物製成“哮喘香煙”，通過吸入的方式來治療氣道疾病患者。直到抗膽堿能藥物的出現，氣流阻塞性疾病治療才有了長足發展，臨床藥物治療有異丙托溴銨和噻托溴銨等。
在COPD的發病機製中，膽堿能神經張力增加是氣道狹窄的主要可逆因素。抗膽堿能藥物通過阻滯氣道平滑肌膽堿能受體及可能的黏膜下腺體細胞而發揮作用。
人類氣道膽堿能受體主要有3種類型：M1、M2、M3受體。通過放射自顯影圖技術及功能研究證明上述受體存在於人類氣道中，並且表現出不同的生理作用。M1受體存在於副交感神經的神經節，具有增強膽堿能支氣管收縮作用；M3受體存在於氣道平滑肌細胞和腺體中，介導支氣管收縮和腺體分泌；M2受體存在於膽堿能神經末梢，抑製乙酰膽堿的釋放，屬於負反饋抑製受體。
乙酰膽堿還能從細胞中分泌。炎性介質可能增加氣道上皮細胞乙酰膽堿轉移酶的表達。而且，神經元外的乙酰膽堿對炎性細胞起作用，如巨噬細胞、中性粒細胞和T淋巴細胞。上述細胞均能增加膽堿能受體的表達，故抗膽堿能藥物也有潛在的抗炎作用。
膽堿能神經在COPD的發病過程中發揮重要作用。乙酰膽堿的過多釋放可以使中性粒細胞釋放中性粒細胞蛋白酶和基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）增加，黏液分泌亢進，CD8淋巴細胞增多。乙酰膽堿還可以活化成纖維細胞，使小氣道周圍發生纖維化，這在肺氣腫的發病過程中起到了重要作用。
早在1984年的研究顯示，COPD患者體內迷走神經係統占優勢，因吸煙所致的COPD患者中，膽堿能受體占據了主要地位，尤其M3受體表達增多，迷走神經張力增加，乙酰膽堿的釋放增加，造成小氣道關閉。
研究也表明，β受體和膽堿能受體之間存在相互作用，COPD患者的膽堿能張力增加，可以抑製β受體活性。與此相對，β受體激動劑能夠功能性地拮抗膽堿能張力增加所致的支氣管縮窄。
噻托溴銨延緩COPD疾病進展，顯著提高患者生活質量
噻托溴銨（思力華）是一種長效的膽堿能受體拮抗劑，對M受體的親和力大約是異丙托溴銨的10倍。噻托溴銨和M2受體迅速解離，從M3受體解離很慢，因而具有M3受體的高度選擇性。噻托溴銨是COPD治療最有效的支氣管擴張劑，改善氣體陷閉，減輕患者呼吸困難，提高其運動耐力。而且，噻托溴銨可以降低大約25%臨床患者的急性呼吸困難加重情況。
Barnes和Hodder教授均指出，COPD患者早期應用噻托溴銨具有重要的臨床意義。
約翰遜（Johansson）等人研究發現，對於輕度COPD患者，吸入噻托溴銨第1天起至第85天，用力肺活量（FVC）與安慰劑相比均有顯著改善（圖2）。在既往發表的7項比較噻托溴銨和長效β受體激動劑（LABA）的研究中，有6項研究顯示噻托溴銨治療COPD的療效優於LABA。2009年發表在《柳葉刀》（LANCET）雜誌上的UPLIFT亞組數據分析顯示，對於中度COPD患者，噻托溴銨可以延緩中度COPD患者肺功能的下降。
圖2 噻托溴銨對輕度氣道阻塞的改善
2010年4月剛剛發表在《歐洲呼吸雜誌》（ERJ）上的未經維持治療的COPD患者數據分析提示：噻托溴銨作為COPD初始維持治療藥物，不僅可以延緩患者肺功能下降（圖3），而且能夠顯著提高患者的生活質量。
圖3 噻托溴銨作為初始治療，延緩COPD患者肺功能下降
Barnes教授最後特別強調，隨著COPD疾病進展，選擇聯合應用長效抗膽堿能藥物和LABA（噻托溴銨+福莫特羅，格隆溴銨+茚達特羅），COPD患者的肺功能還可以獲得更大的改善，FEV1增加更為明顯。
