在近期舉辦的GOLD慢阻肺大家談會議上，來自基爾大學呼吸科教授兼 Grosshansdorf診所肺科主任的KlausF Rabe教授和來自英國國家心肺研究所NHLI呼吸科的Omar Usmani教授分別對慢性阻塞性肺疾病(COPD)的診斷和治療進展、慢阻肺患者吸入裝置的選擇進行內容分享，讓我們一起回顧大會精彩內容吧!

        危險因素多樣，表型各異，治療宜個體化

        Rabe教授首先分享了目前慢阻肺的診療現狀。

        迄今為止，世界各國所頒布的慢阻肺指南已更新迭代，版本諸多。近年來，越來越多的指南強調慢阻肺是一類表型多樣的呼吸係統疾病，不同個體可以表現為完全不同的表型，如頻繁加重慢阻肺表型、肺氣腫表型、血EOS增多表型等，不同表型的患者治療存在差異性。

        慢阻肺危險因素多樣、表型各異

        Rabe教授指出，慢阻肺的發生並不是從老年才開始的，兒童期重症哮喘和青少年時期吸煙造成的肺功能快速下降都可能是慢阻肺發生的風險因素。

        一項研究調查了2013年至2017年間北京空氣汙染與慢阻肺急性加重住院率之間的關係，研究發現，短期暴露在空氣汙染環境下的慢阻肺患者會增加其住院風險，進一步發現，女性和年齡65歲以上的患者相較男性、65歲以下的患者更容易受到空氣汙染物的影響，增加其住院風險[1]。

        圖1：2013-2017年單汙染物模型中汙染物顆粒、二氧化氮與慢阻肺急性加重住院之間的暴露-反應關係[1]

        這是中國獨有的現象嗎?並不是。

        英國一項監測空氣汙染和慢阻肺關係的研究同樣證實空氣汙染物濃度的升高和肺功能的下降具有相關性[2]，和上述我國的研究一同證明了空氣汙染是肺功能下降的重要危險因素。

        除煙草、空氣汙染外，近年來，電子煙對健康的影響也日益受到社會和學術界的廣泛關注。多項研究揭示電子煙中含有的許多有毒成分可引起嚴重的肺損傷和呼吸衰竭[3,4]。

        令人深思的是，慢阻肺和心血管疾病之間存在一定的關係，Rabe教授在大會上表示，影響慢阻肺發生發展的危險因素同樣也會增加心血管疾病的發生風險，由心血管疾病引起的全身炎症、呼吸困難、運動不耐受在一定程度上會影響慢阻肺患者疾病進程，反之，慢阻肺的急性加重、低氧血症等也會加劇心血管疾病[5]。

        圖2：慢阻肺和心血管(CV)風險/疾病之間的潛在相互作用[5]

        慢阻肺患者使用ICS需個體化

        近年來，吸入糖皮質激素(ICS)在慢阻肺人群中應用普遍，在預防慢阻肺急性加重方麵給患者帶來一定的獲益，然而並非所有慢阻肺患者均受益於ICS[6]。Rabe教授表示，ICS對於血嗜酸性粒細胞增多的患者獲益更大。對於存在呼吸道感染病史的慢阻肺患者，反對使用ICS。

        對於初始治療，GOLD 2020報告建議在D組(高風險，多症狀)中啟動ICS的閾值為血EOS≥300個/μL;如果患者血EOS≥100個/μL，有兩次或兩次以上中等程度急性加重或一次嚴重急性加重住院，則考慮添加ICS。其中對於反複發生肺炎、血EOS<100/μL、存在分枝杆菌感染史的慢阻肺患者，應避免使用ICS[7]。

        表 1 ：GOLD 2020慢阻肺患者起始ICS治療的考慮因素[7]

        Rabe教授最後總結道，慢阻肺患者表型複雜多樣，治療需充分考慮個體差異，此外空氣汙染、吸煙是慢阻肺患者的危險因素，治療期間，不能忽視危險因素的影響。另外在啟動ICS時，要注意詢問患者急性加重病史，合並症、肺炎病史、分枝杆菌感染史，檢查血EOS，然後個體化選擇含ICS的藥物。

        裝置主宰，藥物起效，雙劍合璧，無往不利

        來自英國國家心肺研究所NHLI呼吸科的OmarUsmani教授為慢阻肺患者選擇吸入裝置帶來指引。

        Usmani教授首先強調了慢阻肺治療觀念。他表示，臨床醫生可能更側重於治療藥物的選擇，但給藥裝置同樣重要。無論是患者來自慢阻肺門診亦或社區，給藥裝置和治療藥物應給予同等地位進行考量。

        在為患者選擇裝置時，醫生是否考慮到以下4種情況：

        ①是否僅考慮到易於患者操作的裝置，而忽視了使用幹粉吸入器(被動吸入裝置)時患者費力吸氣的情況?

        ②是否意識到患者吸氣峰流速不足的問題，而在實際選擇裝置時並未考慮這一點?

        ③慢阻肺不同嚴重程度會影響患者的吸氣流速，臨床醫生是否低估了患者使用幹粉吸入器時的吸氣困難問題?

        ④能倍樂給肺部沉積帶來一定的益處，臨床醫生是否考慮到其對臨床結局的影響?

        GOLD 2020強調了吸入裝置的重要性。為了讓藥物沉積到外周氣道從而發揮理想療效，在吸入裝置的選擇方麵通常取決於兩項因素[8]：

        ①吸入裝置因素：包括氣溶膠噴出速度、吸入裝置噴出藥物的持續時間、藥物顆粒大小、吸入裝置阻力等因素;

        ②患者本身因素：包括患者吸氣峰流速、患者吸入技術以及依從性等因素。

        隻有將兩項因素結合考量才能達到有效藥物治療的目的，使得藥物順利沉積到小氣道，進一步發揮作用。

        此外，患者表型與吸入裝置有效性密切相關，當患者存在吸氣肌乏力、過度通氣、各種合並症時，藥物療效將大打折扣。因此，在裝置選擇時需考慮裝置對個體的適用性。

        在吸入裝置研製、改良的道路上，人們一直力圖追求完美的吸入劑型，但絕對完美顯然並不存在。通常而言，在裝置選擇上需考量如下6個方麵：

        ①微細藥物顆粒;

        ②最終產生的微細顆粒比例是否夠高;

        ③氣溶膠速度是否夠慢，以使藥物更好地到達下呼吸道;

        ④藥物噴出的持續時間是否足夠長，慢阻肺患者吸氣困難，需要足夠時間將藥物吸入肺部;

        ⑤口咽部沉積是否夠少;

        ⑥外周肺部沉積率是否夠高。

        由於慢阻肺疾病本身的特點，許多患者存在吸氣流速不足，便導致吸入藥物劑量不足[9]。目前的臨床工作中麵臨最多的問題之一，許多患者往往忽略了吸入裝置需配合呼吸來使用。對於使用p-MDI裝置的患者來說，與良好的協調性相比，不能做到深而慢的吸氣是患者常出現的錯誤。

        在為患者選擇吸入裝置時，需要根據患者自身情況考慮以下3個方麵：

        ①患者能否有意識地吸入裝置;

        ②患者能否產生足夠的吸氣流速;

        ③患者能否協調裝置使用。

        一項通過電子聲音記錄裝置記錄吸入有效性的研究表明，48%的慢阻肺患者使用準納器時吸氣流速不足(<35 L/min)，影響療效。多項臨床研究表明，約32%-70%不等的門診或住院慢阻肺患者都達不到最佳吸氣流速[10]。

        另外一項研究為探討吸氣峰值流速對慢阻肺患者因急性加重入院的影響，研究納入123例慢阻肺患者，52%(64/128)的患者吸氣峰值流速並未達到理想結局(PIF≤60L/min)，再分別對其中22例慢阻肺患者(10例使用幹粉吸入器，12例使用霧化器)進行分析，盡管2組肺功能存在差異，如下表所示，霧化組(Nebs)慢阻肺30天和90天全因再入院率均低於幹粉吸入器(DPI)組，差異具有統計學意義[11]。

        表2： DPI組和Nebs組吸入峰流量不理想患者的再入院結果比較

        吸氣流速不佳在慢阻肺急性加重患者中較為常見，研究者建議在為急性加重入院的慢阻肺患者選用吸入裝置時，需評估測量患者的吸氣峰值流速。

        綜上，在患者使用吸入裝置時，不應僅僅考慮裝置的易於操作性，此外還需考慮患者自身情況，尤其是患者吸氣流速，對於吸入裝置的選擇是一個非常重要的因素。此外，疾病嚴重程度不同也會到導致患者吸氣流速的改變,影響患者吸入療效。

        Usmani教授在大會上形容：藥物好比汽油，裝置好比汽車引擎。眾所周知，一輛車的引擎質量比用什麼標號的汽油更重要。這意味著醫生需重視裝置的選擇，才能使藥物更好地發揮作用。

        參考文獻：

        [1]Liang L, Cai Y, Barratt B, Lyu B, Chan Q, Hansell AL, Xie W, Zhang D, Kelly FJ, Tong Z: Associations between daily air quality and hospitalisations for acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease in Beijing, 2013-17: an ecological analysis. The Lancet Planetary health 2019, 3(6):e270-e279.

        [2]Doiron D, de Hoogh K, Probst-Hensch N, Fortier I, Cai Y, De Matteis S, Hansell AL: Air pollution, lung function and COPD results from the population-based UK Biobank study. The European respiratory journal 2019, 54(1).

        [3]Dinakar C, O'Connor GT: The Health Effects of Electronic Cigarettes. The New England journal of medicine 2016, 375(26):2608-2609.

        [4]Barrington-Trimis JL, Leventhal AM: Adolescents' Use of "Pod Mod" E-Cigarettes - Urgent Concerns. The New England journal of medicine 2018, 379(12):1099-1102.

        [5]Rabe KF, Hurst JR, Suissa S. Cardiovascular disease and COPD: dangerous liaisons? [published correction appears in Eur Respir Rev. 2018 Nov 21;27(150):].Eur Respir Rev. 2018;27(149):180057. Published 2018 Oct 3. doi:10.1183/16000617.0057-2018

        [6]Ferguson, G. T., Rabe, K. F., Martinez, F. J., Fabbri, L. M., Wang, C., Ichinose, M., … Reisner, C. (2018).Triple therapy with budesonide/glycopyrrolate/formoterol fumarate with co-suspension delivery technology versus dual therapies in chronic obstructive pulmonary disease (KRONOS): a double-blind, parallel-group, multicentre, phase 3 randomised controlled trial. The Lancet Respiratory Medicine.doi:10.1016/s2213-2600(18)30327-8

        [7]Agusti, A., Fabbri, L. M., Singh, D., Vestbo, J., Celli, B., Franssen, F. M., …Papi, A. (2018).Inhaled corticosteroids in COPD: Friend or foe? European Respiratory Journal, 1801219.doi:10.1183/13993003.01219-2018

        [8]Global Strategy for the Diagnosis, Management,and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease, 2020 REPORT.

        [9]Ghosh S, Ohar JA, Drummond MB: Peak Inspiratory Flow Rate in Chronic Obstructive Pulmonary Disease: Implications for Dry Powder Inhalers. Journal of aerosol medicine and pulmonary drug delivery 2017, 30(6):381-387.

        [10]Ghosh S, Ohar JA, Drummond MB: Peak Inspiratory Flow Rate in Chronic Obstructive Pulmonary Disease: Implications for Dry Powder Inhalers. Journal of aerosol medicine and pulmonary drug delivery 2017, 30(6):381-387.

        [11] Loh CH, Peters SP, Lovings TM, Ohar JA:Suboptimal Inspiratory Flow Rates Are Associated with Chronic Obstructive Pulmonary Disease and All-Cause Readmissions.Annals of the American Thoracic Society 2017, 14(8):1305-1311.