結締組織病(CTD)相關肺動脈高壓(PAH)是風濕科醫師必須麵臨的挑戰之一，中國導致PAH 最常見的CTD是SLE，PAH是SLE常見和嚴重的並發症[1]，SLE相關PAH的患病率在中國係統性紅斑狼瘡研究協作組( CSTAR)的注冊研究中達3.8%[2]，SLE相關PAH的患病人數在我國CTD相關PAH中的比例近50%[3]。

        5月29日，第十四屆東方心髒病學會議(OCC2020)上，來自北京協和醫院風濕免疫科的李夢濤教授就“SLE-PAH基礎病的治療選擇”和“羥氯喹在免疫性疾病相關性肺動脈高壓中的作用及在新冠肺炎中的價值”的主題與各位專家進行了分享。

        SLE-PAH基礎病的治療選擇

        李夢濤教授介紹，在SLE-PAH治療方麵，有一個重要的理念是“達標治療”。相關共識[4]推薦“雙重達標”：(1)SLE病情處於臨床緩解狀態: SLEDAI<4，BILAG各係統評分為C/D/E級，PGA<1分;(2)PAH臨床達標需滿足下述所有標準[5]：臨床方麵無右室功能衰竭的表現，無暈厥發作;功能方麵，WHO心功能穩定在Ⅰ-Ⅱ級，6分鍾步行距離>380-440m，心肺運動試驗的VO2max>15ml/min/kg;血清學方麵，BNP<50ng/L或NT-proBNP<300ng/L(正常或接近正常);影像學方麵，右室結構及功能正常或接近正常;RHC檢查，右房壓<8 mmHg，心指數(CI)=2.5L/min/m2。

        而治療達標可改善長期預後，達標治療的策略是根據危險分層選擇相應的靶向治療。有基礎炎症表現(漿膜炎)的患者經過治療後，比沒有基礎炎症的表現的患者危險分層改善的比例更多，即該類患者更容易經過強化治療來實現達標改善預後。

        李夢濤教授結合了一個病例(如下圖所示)講解了SLE-PAH基礎病的治療，治療包括甲強龍衝擊的治療，以及環磷酰胺(CTX)和羥氯喹(HCQ)免疫抑製劑的選擇，可見經過4周的治療，患者肺血管阻力由7.6降為2.5WU。

        在一項北京協和醫院的單中心研究中，共納入110例經右心導管插入術(RHC)確證的SLE-PAH，71例患者進行聯合靶向治療，其中48例進行強化免疫抑製治療(IST)，23例進行非IST，結果顯示強化IST組預後改善更佳。

        經過基礎病+靶向治療效果較好的患者，持續呈低危狀態，與該類患者充分溝通後，減停靶向藥物，隨訪六個月以上，有三分之二的患者仍能保持臨床血清學和血流動力學的穩定。

        日本的一項關於SLE-PAH的研究(如下圖)，治療也是大劑量激素治療，逐漸減量，起到抗炎、免疫抑製的作用，選擇CTX進行免疫抑製，患者病情可以得到控製。

        除CTX外，可供選擇的免疫抑製劑還有硫唑嘌呤、嗎替麥考酚酯(MMF)、他克莫司等，CTX是誘導階段的首選免疫抑製劑。除靶向藥物以外，一線治療中，美國風濕病協會(ACR)還推薦CTX和MMF。但後幾類藥物相關研究及臨床證據尚不足。

        生物製劑方麵，貝利木單抗可選擇性識別、阻止血清中遊離B淋巴細胞刺激因子，其他小分子藥物的治療也在探索中。

        羥氯喹在免疫性疾病相關性肺動脈高壓中的作用

        HCQ的曆史要從“奎寧”說起，首次臨床報告抗瘧藥用於SLE治療距今已有120多年曆史;1894年，英國醫生 Payne報告用奎寧成功治療紅斑狼瘡患者;後來，與天然奎寧化學結構相近的抗瘧疾藥氯喹被人工合成，在氯喹的基礎上進一步研究出HCQ。

        HCQ治療SLE的機製主要為兩點：(1)抗炎：幹擾T細胞吞噬和抗原呈遞功能，對T細胞具有抗增殖作用，減少多種促炎細胞因子的產生(包括INF-γ、TNF、IL-1、IL-6和IL-2)等;(2)免疫調節：阻斷Toll樣受體(TLRs)與核酸配體的相互作用，減少先天免疫激活。

        與安慰劑相比，應用HCQ後，SLE複發相對風險下降2.5倍，所有患者新發係統損害風險下降32%(如下圖)，至於能否降低PAH的風險還需進一步研究。

        SLE患者死亡的另外一個原因是心腦血管疾病，HCQ通過抗氧化應激、抑製T細胞活性、阻斷TLRs與核酸配體的相互作用等減少心血管並發症的出現，是否對PAH也有相應的作用尚無定論。

        HCQ在新型冠狀病毒肺炎中的價值

        HCQ的作用機製還包括抗感染，李夢濤教授複習了HCQ治療新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)相關文獻，發現很多關於危重症患者的大型臨床試驗的研究，都認為HCQ對COVID-19的病情沒有明顯改善作用。5月27日，發表於Ann Intern Med(內科學年鑒)的一篇係統綜述[6]也未得出肯定結論。

        李夢濤教授推測，因為HCQ對SLE的作用起效慢，一般需要三個月，某些COVID-19患者的病情進展較快，7-10天的應用不能得出明顯效果。李夢濤教授指出，HCQ對COVID-19能否起到預防作用可以是一個重點研究的方向，比如可以研究對於密切接觸的患者，應用HCQ能否減少COVID-19從潛伏感染的狀態轉變為臨床表達的狀態，能否產生阻斷免疫和炎症風暴的作用。

        李夢濤教授最後總結道，SLE的髒器受累方麵，PAH超過了神經精神性狼瘡，比例仍在升高，如何早期識別進行一級預防仍然是風濕科醫師麵臨的問題，羥氯喹有無可能阻斷PAH的出現、對COVID-19能否起到預防作用也需進一步研究。

        參考文獻：

        [1]張卓莉. 係統性紅斑狼瘡相關肺動脈高壓[J]. 中國實用內科雜誌, 2015, 35(10):807-809.

        [2]Li M, Zhang W, Leng X, et al. Chinese SLE Treatment and Research group ( CSTAR ) registry : 1. Major clinical characteristics of Chinese patients with systemic lupus erythematosus[J]. Lupus, 2013, 22( 11 ) : 1192-1199.

        [3]Hao Y J, Jiang X, Zhou W, et al. Connective tissue disease- associated pulmonary arterial hypertension in Chinese patients [ J]. Eur Respir J,2014,44 (4) :963-972.

        [4]國家風濕病數據中心, 中國係統性紅斑狼瘡研究協作組. 中國成人係統性紅斑狼瘡相關肺動脈高壓診治共識[J]. 中華內科雜誌, 2015, 054(001):81-86.

        [5]McLaughlin VV, Gaine SP, Howard LS, et al. Treatment goals of pulmonary hypertension[ J]. J Am Coil Cardiol, 2013,62 (25 Suppl) : D73-81.

        [6]Hernandez AV, Roman YM, Pasupuleti V, Barboza JJ, White CM. Hydroxychloroquine or Chloroquine for Treatment or Prophylaxis of COVID-19: A Living Systematic Review [published online ahead of print, 2020 May 27].Ann Intern Med. 2020;10.7326/M20-2496. doi:10.7326/M20-2496