The Lancet Gastroenterology & Hepatology在線發表了一篇題為《Covid-19相關肝損傷：管理和挑戰》的述評文章。本文的通訊作者為解放軍總醫院第五醫學中心感染性疾病診療與研究中心王福生院士。

2019年12月，一種新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)在中國武漢暴發，並威脅到了全世界人類的健康。根據世衛組織的2019冠狀病毒病(COVID-19)情況報告，截至2020年3月1日，COVID-19病例已達87,137例。

盡管多數COVID-19病例呈急性、自限性發作，但這種疾病也可能致命，病死率約為1.4%[1]。病情嚴重者可因大量肺泡損傷和進行性呼吸衰竭而死亡。

SARS-CoV-2與SARS-CoV的基因組序列相似度為82%，與中東呼吸綜合征冠狀病毒(MERS-CoV)的基因組序列同源性為50%，這三種冠狀病毒均可引起嚴重的呼吸道症狀。據報道，多達60%的SARS患者存在肝功能損傷，感染MERS-CoV的患者也存在肝功能損損傷。

截止目前，至少有7個相對大規模的病例研究報告了COVID-19患者的臨床特征。在這篇評論中，我們同時結合了解放軍總醫院第五醫學中心的病例數據來評估肝髒是如何受到影響的。

這些數據表明，2%-11%的COVID-19患者存在肝髒基礎疾病，14%-53%的患者在疾病進展過程中丙氨酸轉氨酶(ALT)和天冬氨酸轉氨酶(AST)水平升高(表1)。

表1 合並肝病和肝功能不全的SARS-CoV-2感染患者

重症COVID-19患者肝功能異常的發生率似乎更高。Huang等在《柳葉刀》雜誌上發表的一項研究發現，在重症監護病房(ICU)的13名患者中有8人(62%)AST升高，而在不需要重症監護的28名患者中有7人(25%)AST升高。

此外，另一項研究報告了來自31個省/直轄市/自治區552家醫院的1099例COVID-19患者，顯示相較於非重症患者，重症患者中肝轉氨酶水平升高患者的占比也更高。

還有一項研究發現，在亞臨床期(即症狀出現之前)經CT掃描確診為COVID-19的患者的AST升高發生率明顯低於症狀出現後確診的患者。因此，相較於輕症患者，重症病例的肝損傷更為普遍。

COVID-19相關肝損傷的可能原因

1. 病毒直接侵襲肝髒

冠狀病毒感染患者的肝損傷可能是由病毒感染肝細胞直接引起的。大約2%-10%的COVID-19患者出現腹瀉，在糞便和血液樣本中檢測到了SARS-CoV-2 RNA。這一證據提示病毒可能通過消化和循環係統侵入肝髒。SARS-CoV-2和SARS-CoV均與血管緊張素轉換酶2(ACE2)受體結合進入靶細胞，病毒在靶細胞複製並隨後感染上呼吸道和肺組織;然後患者開始出現臨床症狀。SARS患者的病理研究證實了病毒在肝組織中的存在，盡管病毒滴度相對較低，沒有觀察到病毒包涵體。另外，在MERS患者的肝組織中檢測不到病毒顆粒。

穀氨酰轉肽酶(GGT)是一種診斷膽管細胞損傷的生物標誌物，在現有的COVID-19病例研究中未見GGT水平的報道;在我們中心住院治療的56例COVID-19患者中，發現有30例(54%)患者出現GGT升高(未發表)。我們還發現56例COVID-19患者中有1例(1.8%)在住院期間堿性磷酸酶(ALP)水平升高。此外，一項初步研究(雖然沒有經過同行評審)表明，ACE2受體在膽管細胞中有高表達，提示SARS-CoV-2可能直接與ACE2陽性的膽管細胞結合，從而導致肝功能不全。然而，對一名逝世的COVID-19患者肝髒組織的病理分析顯示，肝髒內沒有發現病毒包涵體。

2. 藥物性肝損傷與炎症反應

COVID-19相關肝損傷也有可能是藥物肝毒性所致，這解釋了在不同人群中觀察到的巨大差異。

此外，免疫介導的炎症，如細胞因子風暴和肺炎相關的缺氧，也可能導致COVID-19危重症患者的肝損傷(甚至發展為肝衰竭)。

診治與挑戰

輕度COVID-19患者的肝損傷往往是暫時的，無需任何特殊治療即可恢複正常。當發生嚴重的肝損傷時，我們中心通常會給這類患者使用保肝藥物.

慢性肝病是全球的主要疾病負擔之一。在中國，約有3億人罹患慢性病毒性肝炎、非酒精性脂肪肝、酒精性肝病等肝髒疾病。考慮到肝病患者眾多，需要仔細評估不同的基礎肝髒狀況對COVID-19患者肝髒損傷的影響。

然而，在COVID-19的病例研究中，並沒有對基礎肝髒疾病進行明確評估，也沒有研究現有肝髒疾病與COVID-19病程之間的關係。免疫功能障礙——包括淋巴細胞減少、CD4+ T細胞水平下降和細胞因子水平異常(包括細胞因子風暴)等——是COVID-19的一個常見特征，也可能是與疾病嚴重程度和死亡率相關的一個關鍵因素。

對於處於免疫耐受期或長期使用核苷(酸)類似物治療後病毒抑製的慢乙肝患者，需要進一步研究感染SARS-CoV-2後持續肝損傷和病毒複製活躍的證據。

對於COVID-19合並自身免疫性肝炎的患者，應用糖皮質激素對疾病預後的影響尚不清楚。

考慮到ACE2受體在膽管細胞中高表達，感染SARS-CoV-2是否會加重原發性膽管炎患者的膽汁淤積，或導致ALP和GGT的升高，也需要進行監測。

此外，由於全身免疫功能低下，伴有肝硬化或肝癌的COVID-19患者可能對SARS-CoV-2更易感。

SARS-CoV-2感染後是否會影響基礎肝病本身的嚴重程度，以及死亡率和並發症(包括繼發性感染、肝性腦病、上消化道出血和肝衰竭)的發生率，需要在大樣本量的臨床研究中進行檢驗。

對於晚期肝病合並COVID-19的重症患者，特別是有其他合並症的老年患者，考慮到這些患者的免疫缺陷狀況，需要更嚴密的臨床監測或個性化的治療方案。

進一步的研究需要聚焦於COVID-19相關肝損傷的原因，以及現有肝髒相關基礎疾病對COVID-19治療和預後的影響。