博萊黴素是一種有效的臨床抗癌藥物，用於治療生殖細胞腫瘤，淋巴瘤和鱗狀細胞癌。不幸的是，博萊黴素的治療效果受到肺纖維化發展的嚴重阻礙。然而至今為止，博來黴素誘導的肺纖維化的機製，特別是博來黴素的分子靶點仍不清楚。

        來自四川大學的研究人員使用化學蛋白質組學方法，確定ANXA2(膜聯蛋白A2)是博來黴素的直接結合靶標。博來黴素與ANXA2的相互作用在體外和體內均得到證實。使用遺傳手段敲除小鼠中的anxa2可以減輕博來黴素誘導的肺纖維化。研究人員進一步證明了ANXA2的Glu139(E139)是肺上皮細胞中博萊黴素結合所必需的位點。

        在肺上皮細胞中，利用CRISPR-Cas9的手段引入ANXA2 E139A突變可以消除博來黴素的結合，並激活TFEB(轉錄因子EB)。TFEB是巨自噬/自噬的主要調節劑，可以加速自噬流的發生。利用藥物提高TFEB的活性可以提高博萊黴素引發的自噬流，抑製博萊黴素處理的小鼠中上皮細胞的凋亡和增殖，並改善肺纖維化。值得注意的是，與正常對照相比，研究人員觀察到人肺纖維化組織中TFEB和LC3B水平有所降低，表明TFEB介導的自噬可能在肺纖維化中起著關鍵作用。

        總的來說，研究人員的數據表明ANXA2是一種特定的博來黴素靶點，博來黴素與ANXA2的結合阻礙了TFEB誘導的自噬流，導致肺纖維化的發生。該研究結果提供了對博萊黴素誘導纖維化機製的見解，並且可以促進優化的博來黴素的開發，避免博來黴素導致的肺毒性。

        原始出處：

        Kui Wanget al.Identification of ANXA2 (annexin A2) as a specific bleomycin target to induce pulmonary fibrosis by impeding TFEB-mediated autophagic flux.Autophagy, 2017; DOI:https://doi.org/10.1080/15548627.2017.1409405