EGFR通路在晚期NSCLC的發生發展中扮演著重要角色，西妥昔單抗是靶向EGFR的單克隆抗體，在標準治療的基礎上聯合西妥昔單抗用於晚期NSCLC一線治療，可能可以進一步提高患者的療效。近日，《Lancet Oncology》在線發表了SWOG S0819研究的結果，在晚期NSCLC患者中，評估西妥昔單抗聯合化療能否進一步提高患者的療效。
背景
盡管過去十餘年，晚期NSCLC患者的治療取得了顯著的進展。但對於驅動基因野生型的患者，多數患者仍然缺乏有效的治療策略。西妥昔單抗是一個高選擇性的，靶向EGFR的單克隆抗體。EGFR信號通路在肺癌的發生發展中扮演著重要角色，因此西妥昔單抗聯合化療用於晚期NSCLC可能有一定的療效。既往兩項II期臨床研究S0342和S0536已經評估了西妥昔單抗聯合化療用於晚期NSCLC一線治療的療效和安全性。在S0342的次要分析終點中發現，EGFR拷貝數(FISH法檢測)可能與西妥昔單抗的療效相關。在S0536研究中，在晚期NSCLC一線治療中評估含鉑雙藥化療聯合西妥昔單抗和貝伐珠單抗的療效和安全性，研究結果提示，EGFR擴增與患者的更好的臨床療效相關。
基於S0342研究和S0536研究的安全性，療效和生物標誌物探索數據，開展了III期臨床研究SWOG S0819，旨在晚期NSCLC患者中評估一線使用西妥昔單抗聯合紫杉醇卡鉑聯合或不聯合貝伐珠單抗的療效和安全性，並評估EGFR擴增(FISH法)檢測能否作為西妥昔單抗的療效預測標誌物。研究假設，EGFR FISH陽性患者與更好的PFS或OS相關。
方法
研究入組初治的晚期NSCLC患者，1：1隨機分配至西妥昔單抗組(紫杉醇卡鉑+西妥昔單抗聯合或不聯合貝伐珠單抗)或對照組(紫杉醇卡鉑聯合或不聯合貝伐珠單抗)。分層因素包括：是否接受貝伐珠單抗治療(是 vs 否)，吸煙狀態(現在或既往 vs 從未吸煙者)，分期(M1a vs M1b)。在治療前檢測患者的EGFR擴增狀態，如果在>=40%的腫瘤細胞中檢測到4個或更多的EGFR拷貝數，則定義為EGFR擴增。主要研究終點為EGFR FISH陽性患者的PFS(定義為隨機至疾病進展，症狀惡化或任意原因導致的死亡)和總體入組人群的OS(定義為隨機至任意原因導致的患者死亡)。次要研究終點為總體人群的PFS和EGFR FISH陽性患者的OS。
結果
2009年8月13至2014年5月30日，共1333例患者參與隨機，在排除了20例不合格的患者後，西妥昔單抗組和對照組分別有656例和657例患者接受治療。中位隨訪時間為35.2個月，兩組患者的臨床特征相當。收集了1190例(91%)患者的腫瘤組織標本，其中1034例(94%)患者的腫瘤組織可以進行EGFR FISH檢測。在進行EGFR FISH檢測的患者中，58例檢測失敗，最終976例患者有EGFR FISH的結果，400例為EGFR FISH陽性的患者。將其餘參與研究的913例患者定義為EGFR FISH非陽性的患者(包括EGFR FISH陰性和EGFR FISH狀態未知)。1313例可以接受治療的患者中，53例(4%)患者沒有接受任何方案規定的治療，最終隻有1259例(西妥昔單抗組627例，對照組632例)可以進行安全性分析。研究入組流程圖見下圖1.
圖1. 研究入組流程圖
在EGFR FISH陽性的患者中，在西妥昔單抗組和對照組分別有194例和198例患者達到事件終點後，對比兩組患者的PFS，沒有統計學差異，西妥昔單抗組和對照組分別為5.4個月和4.8個月，見下圖2A。在西妥昔單抗組和對照組分別有570例和593例患者死亡後，總體人群中，兩組患者的OS沒有統計學差異，mOS分別為10.9個月和9.2個月(HR=0.93， 95% CI 0.83–1.04; p=0.22)，見下圖2B。
圖2A. EGFR FISH陽性患者的PFS對比;2B. 總體人群的OS對比。
此外，總體人群中，兩組患者的PFS和ORR也沒有顯著差異，見下圖3A. 但EGFR FISH陽性的患者中，兩組患者的OS有顯著差異，見下圖3B。是否接受貝伐珠單抗治療，與總體人群或不同EGFR FISH狀態患者的OS，PFS和ORR無相關性，見下圖3A，3B。進一步進行亞組分析，如單獨分析鱗癌患者，兩組的OS，PFS和ORR沒有顯著差異。在既定的亞組分析，如EGFR FISH陽性的肺鱗癌患者，西妥昔單抗組的OS顯著長於對照組，盡管兩組的PFS和OS沒有顯著差異(圖3，表2)。在EGFR FISH非陽性的鱗癌患者中，兩組人群的PFS，OS和ORR沒有顯著差異。此外，在非鱗癌患者中，無論EGFR FISH狀態，兩組患者的OS，PFS和ORR均無顯著差異。
圖3A. 不同亞組患者的PFS對比
圖3B. 不同亞組患者的OS對比
最常見的3-4不良反應為中性粒細胞計數減低(西妥昔單抗組和對照組分別為37% vs 25%)，白細胞計數減低(16% vs 20%)，乏力(13% vs 20%)，和皮疹痤瘡(8% vs <1%)。
結論和討論
這一項研究是迄今為止最大樣本量的評估西妥昔單抗用於EGFR FISH陽性的NSCLC和未加選擇的晚期NSCLC患者。在這一隨機、開放、多中心III期臨床研究中，在標準化療基礎上加用西妥昔單抗並不能延長EGFR FISH陽性晚期NSCLC患者的PFS和總體人群的OS。在EGFR FISH陽性的鱗癌患者中，西妥昔單抗聯合治療顯示出一定的優勢，後續需要進一步的探索哪一種亞型的患者可以從EGFR抑製劑的聯合治療中獲益。
原始出處：Roy S Herbst, MD, Mary W Redman, PhD, Edward S Kim, MD, et al.Cetuximab plus carboplatin and paclitaxel with or without bevacizumab versus carboplatin and paclitaxel with or without bevacizumab in advanced NSCLC (SWOG S0819): a randomised, phase 3 study. Lancet Oncol (2017)
