這兩天，"三連表情包"莫名其妙火了......

        ——而目前治療難題：慢阻肺，也有了自己的新“三聯”，可千萬不能錯過!

        《慢性阻塞性肺疾病診斷、治療與預防全球倡議(GOLD)》2015版首次推薦聯合吸入性糖皮質激素、長效β2受體激動劑和長效抗膽堿能藥物作為治療有急性加重高風險的D組慢性阻塞性肺疾病(COPD)的第二選擇方案。

        糠酸氟替卡鬆(FF,fluticasone furoate)/蕪地溴銨(UMEC，umeclidinium)/維蘭特羅(VI，vilanterol)即是這樣一種目前正處於用於治療COPD患者的III期臨床試驗階段的三聯方案。

        糠酸氟替卡鬆是一種新型合成的具有抗炎活性的三氟化糖皮質激素，X射線晶體學證實FF所特有的17-α糠酸鹽酯結構較地塞米鬆和丙酸氟替卡鬆相比較更充分占據糖皮質激素受體上的配體結合域，被認為是其表現出區別與另兩者的更高的糖皮質激素受體結合能力的主要原因。

        蕪地溴銨是一種新型長效膽堿受體拮抗劑，體外實驗顯示出蕪地溴銨對於克隆的人類M1-M5毒蕈堿樣受體均表現出亞納摩爾親和力(其範圍為0.05- 0.16 nM)，同時蕪地溴銨具有強有力的反副交感神經作用，其抑製M3受體的作用較噻托溴銨更持久。

        維蘭特羅是一種高選擇性的長效β2受體激動劑，其對β2-腎上腺素能受體的選擇性是β1-腎上腺素能受體和β3-腎上腺素能受體的1000倍以上，明顯大於福莫特羅和茚達特羅，而沙美特羅的選擇性與之相似。

        研究表明VI能夠激活細胞內腺苷酸環化酶，後者催化三磷酸腺苷轉化成環磷酸腺苷，從而激活蛋白激酶，使平滑肌舒張，解除平滑肌痙攣。在健康人群和穩定COPD患者的體內試驗中，VI表現出超長的支氣管擴張作用，其持續時間超過24小時。

        當FF/UMEC/VI三藥聯用與UMEC/VI或者FF/VI兩聯用藥對比時，健康人群的心率、血糖水平並無明顯差異。與三藥中任意兩種藥物聯用對比時，鉀離子的水平也無明顯變化。

        Siler TM等人將將蕪地溴銨62.5 µg、蕪地溴銨125 µg、安慰劑分別加入FF/VI(100/25 µg)用於1238名COPD患者的治療，通過兩個隨機、對照、雙盲、平行分組、多中心的研究，對該三聯用藥組合的安全性和療效進行為期12周的觀察，結果顯示蕪地溴銨(62.5/125 µg)加 FF/VI組較安慰劑組比較，第85天的FEV1穀值和第84天的加權平均FEV1(0-6小時)均顯著提升，分別為(range: 0.111–0.128 L, P,0.001) 、(range:0.135–0.153 L, P,0.001)，但以聖喬治呼吸問卷(SGRQ)評估患者生活質量時並未顯示有明顯的改善。

        2016年的一項FF/UMEC/VI頭對頭關鍵III期臨床研究(FULFIL)數據顯示，在24周治療結束時，與每日2次信必可都寶(400mcg/12mcg)相比，每日一次FF/UMEC/VI使FEV1穀值評測的肺功能(FEV1穀值：171mL,95%CI[148,194]，p<0.001)和聖喬治呼吸問卷評測的健康相關生活質量(SGRQ:-2.2單位，95%CI[-3.5,-1.0]，p<0.001)均實現了統計學意義的顯著改善，達到了研究的共同主要終點。FF/UMEC/VI治療組實現SGRQ最小臨床重要差異(SGRQ:-4單位)緩解的患者比例為50%，信必可都寶治療組為41%。

        Noushin Brealey等人的研究報道了極少數不良反應，且均認為與治療無關。Siler TM等人的研究表明，三聯用藥最常見的副作用是鼻咽炎、頭痛、背痛，發生心血管相關不良反應、肺炎或其他下呼吸道感染的幾率均很低，慢阻肺的急性加重率在各組中均≤8%。同時該研究報道了6例死亡病例，但認為死亡與治療無關。

        慢性阻塞性肺病的急性發作是導致病人死亡的主要原因，指南已推薦糠酸氟替卡鬆/蕪地溴銨/維蘭特羅三聯用藥方案應用於有急性加重高風險的慢性阻塞性肺疾病患者，目前研究表明該療法安全、可耐受，且仍有大量正在進行的臨床試驗正對三聯療法進行更為深入的探索。一旦該方案獲批投入市場，將是此類患者一個重要的用藥選擇，勢必具有廣闊的應用前景。

        參考文獻：

        胡天洋，蔣幼凡.糠酸氟替卡鬆/蕪地溴銨/維蘭特羅三聯吸入治療慢性阻塞性肺疾病的研究進展[J]. 臨床肺科雜誌, 2017,22(11): 2095-2098