一、病曆摘要

        患者黃某，男性，35歲，因“間斷咳嗽8年，麵黃、眼黃1年餘”於2007年2月26日入院。

        現病史：患者8年前(1999年)因咳嗽及一過性暈厥在我院及中山大學附屬醫院經檢查發現“肺炎、心影增大、肺動脈高壓”，當時測肺動脈壓達50mmHg，經抗感染治療後咳嗽消失，未進一步檢查及治療。4年前(2003年)“感冒”後再次出現咳嗽及活動後氣促，並逐漸加重，但無咯血、胸痛、間歇性跛行，無發熱、關節疼痛、皮疹、脫發等，在我院住院發現肺動脈壓明顯升高;之後轉廣東省人民醫院住院，經檢查為“原發性肺動脈高壓”，當時肺動脈壓達120mmHg，予以“萬艾可(枸櫞酸西地那非片)及華法林”等治療後咳嗽、氣促症狀逐漸減輕。2年前複查心髒彩超示“肺動脈壓65mmHg”，之後停“萬艾可”等藥物改為“貝前列腺素鈉片及合心爽(地爾硫)”繼續治療，仍間有咳嗽，運動耐受能力較前稍有下降，劇烈運動後有氣促。近1年餘來無明顯誘因出現臉麵部及眼部黃疸，間有尿黃及雙下肢輕度水腫，無食欲下降，無惡心、嘔吐，無腹痛、黑便，無皮膚瘙癢、醬油尿，無夜間陣發性呼吸困難。曾作肝功檢查發現黃疸指數及結合、非結合膽紅素升高，肝轉氨酶及肝炎標誌物未見異常，經對症治療未見明顯好轉，遂於今日到我院作進一步診治。起病後精神、睡眠、胃納尚可，大便正常，體重無明顯變化。

        家族史：父母健在，兄弟姐妹健康，女兒5歲發現“肺動脈高壓及房間隔缺損”(具體不詳)。

        入院查體：體溫36.9℃，脈搏75次/分，呼吸20次/分，血壓96/77mmHg。神誌清，呼吸平順，可平臥。皮膚、鞏膜中度黃染。口唇發紺，頸靜脈怒張。胸廓對稱，雙肺呼吸音清，未聞及囉音。心前區無隆起，無震顫，心界雙側擴大，心率85次/分，律不齊，心音強弱不等，P 2亢進分裂，胸骨左緣第4、5 肋間可聞SM 3/6 級雜音，脈搏短絀。腹軟，無壓痛，肝右肋下2橫指，質中，無壓痛，肝頸靜脈回流征陽性，移動性濁音陰性，肝、腎區無叩痛。雙下肢脛前輕度凹陷性水腫，雙側足背動脈搏動正常。

        入院診斷：原發性肺循環高壓。

        輔助檢查

        1﹒外院輔助檢查

        2004‐4‐13 廣東省人民醫院心髒彩超示：肺動脈高壓(重度)，二尖瓣關閉不全(輕度)，三尖瓣關閉不全(中度)。

        2006‐10‐28 中山市小欖人民醫院心髒彩超：右房、右室增大，肺動脈增寬，肺動脈高壓(中)，PASP 73mmHg，三尖瓣關閉不全，三尖瓣後葉體部瓣裂可疑，左心收縮及舒張功能正常。

        2007‐1‐31 中山市小欖人民醫院血常規：白細胞3.7×10 9/L，血紅蛋白及血小板正常。肝功：ALT 41U/L，AST 71U/L。AFP(-)，HBs‐Ab(+/-)。UA 486μmol/L。腹部B 超提示：肝回聲細密，肝右葉中強回聲團，考慮血管瘤可能，建議進一步檢查;膽、脾未見異常;右腎小結石，左腎未見異常。

        2﹒住院期間輔助檢查

        血常規：WBC 3﹒8 ×10 9/L，RBC 4﹒70 ×10 12/L，Hb 164g/L，MCV 98﹒9fl，MCH 34﹒9pg，PLT 122 ×10 9/L。尿常規：尿蛋白(+)，尿膽原(+)，尿膽紅素(+)。血氣分析：pH 7﹒494，PaCO 2 30﹒4mmHg，PaO 2 52﹒2mmHg，SaO 2 89﹒9%，肺泡動脈氧分壓差60.6mmHg，餘未見異常。生化：未見異常。DIC 套餐：Fbg(纖維蛋白原)11.3秒，PT 14﹒7秒，PT‐INR 1﹒29，APTT 40﹒7秒，TT 22﹒6秒，Fbg：C 1﹒89g/L。D‐二聚體：454μg/L。尿酸504mmol/L。血脂：CH、TG均正常，HDL‐C 1﹒6mmol/L，LDL‐C 1﹒3mmol/L。肝功能全套：T‐BIL 116﹒4μmol/L，I‐BIL 49﹒6μmol/L，D‐BIL 66﹒8μmol/L，ALP 196﹒0IU/L，GGT 255IU/L，A/G 1﹒1，AST 71IU/L，TBA 145﹒8μmol/L，ALT、TP、ALB、GLO 均正常。腫瘤標誌物：CA‐199 44﹒71U/ml，CA‐153 38﹒4U/ml，CEA 3﹒5μg/L，CA‐125、PSA、AFP 均正常。α‐L‐岩藻糖苷酶：29.3U/L。CHE 6290U/L。風濕三項：RF 20IU/L，CRP 0﹒0mg/L。血沉正常。補體：C3 0﹒70g/L，C4 正常。TPHA、USR、ds‐DNA 均(-)。HIV‐Ab(-)。肝炎免疫全套正常。肝吸蟲卵(-)。新甲狀腺功能五項：FT 3、FT 4、STSH、rT 3均正常，甲狀腺球蛋白抗體34.177(+)，甲狀腺過氧化物酶抗體36.338(+)。心電圖示：心房顫動，完全性右束支傳導阻滯，右心室肥大。胸片：雙肺紋理增多，其內未見實質性病變，雙肺淤血征;心影呈普大型，重度增大，心胸比率0.80，以右室增大明顯;肺動脈段隆突，右下肺動脈明顯增粗，且見截斷征，最粗處約3.7cm;雙膈麵光滑，肋膈角銳利;結論：心影呈普大型，重度增大，結合臨床病史符合肺動脈高壓X 線征象。胸部+上腹部CT 平掃+增強：肺動脈增粗，符合原發性肺動脈高壓;上腹部CT 平掃未見明顯異常。腹部B 超：①肝腫大，肝靜脈擴張，膽囊壁增厚;②脾及胰未見明顯異常;③未見明顯腹水。眼科查眼底：雙側眼底檢查未見異常。

        二、病例討論記錄

        覃善君住院醫師：彙報病史(略)。本例有如下特點：①中年男性，反複出現咳嗽、活動後氣促，曾有過一過性暈厥，近1年餘來出現眼黃、臉黃;曾因此在外院診斷為“原發性肺動脈高壓”，使用“萬艾可及華法林”治療有效。②其女兒5歲時發現“肺動脈高壓及房間隔缺損”。③入院查體：皮膚、鞏膜中度黃染，口唇發紺;頸靜脈怒張;雙肺呼吸音清，未聞及囉音;心前區無隆起，無震顫，心界雙側擴大，P 2亢進分裂，胸骨左緣第4、5 肋間可聞SM 3/6 級雜音;肝右肋下2 橫指，質中，無壓痛，肝頸靜脈回流征陽性，移動性濁音陰性;雙下肢脛前輕度凹陷性水腫。④輔助檢查：多次檢查心髒彩超、CT 均提示“肺動脈高壓”。綜合上述特點，本例患者肺動脈高壓的診斷應該是成立的，但肺動脈高壓是原發性的還是繼發性的?如果是繼發性的其原發病是什麼?黃疸是由於肝細胞缺血、壞死變性所致，還是其他原因所致?請各位醫生討論。

        袁國奇副主任醫師(影像科)：從胸部CT 片上看並結合病史，符合原發性肺動脈高壓;上腹部CT 平掃未見明顯異常。

        王煥俠副主任醫師(B 超室)：從B 超影像學上看，本例腹部B 超顯示：①肝腫大，肝靜脈擴張，膽囊壁增厚;②脾及胰未見明顯異常;③未見明顯腹水。符合淤血肝的表現。而本例在外院也曾行心髒彩超檢查，結果為：右房、右室增大，肺動脈增寬，肺動脈高壓(中)，PASP 73mmHg，三尖瓣關閉不全，三尖瓣後葉體部瓣裂可疑，左心收縮及舒張功能正常。

        駱嘉華住院醫師：根據患者病史、臨床表現及輔助檢查，本例診斷肺動脈高壓基本明確，但需鑒別原發性與繼發性。患者為中年男性，發病有家族史，考慮原發性可能性大，可作右心導管檢查進一步明確診斷。患者黃疸考慮是由於長期肺動脈高壓引起右心功能不全，導致肝淤血引起肝細胞損傷所致。

        國澤延主治醫師：本例為少見病例，根據外院及本院檢查結果，結合病史、症狀及體征，本例診斷為肺動脈高壓明確。同時其女兒也存在著肺動脈高壓，須注意有無遺傳性因素所致的肺動壓高壓。黃疸考慮為肝淤血所致。

        陳鍾欣主治醫師：根據病史、體征及相關檢查，本例診斷為原發性肺動脈高壓明確，若要進一檢查可行右心導管檢查。

        李新住院醫師：同意上述各位醫師的意見。想請教一下消化內科的呂主任，該患者的黃疸是否由於肝細胞缺血、壞死變性所致?

        呂建忠副主任醫師：本例患者有肺動脈高壓，繼而出現右心衰竭，以致體循環淤血(包括肝淤血)，最後引起充血性肝損害;多表現為間斷性黃疸，故缺氧也是肝細胞損害的原因之一，一般表現為ALT 輕度升高，以及非結合膽紅素、結合膽紅素、堿性磷酸酶、膽汁酸等升高。本例還須注意與藥源性黃疸鑒別，藥源性黃疸一般見於以下三種情況：①劑量依賴型;②非劑量依賴型;③免疫相關型。藥源性黃疸多有轉氨酶明顯升高，而本例轉氨酶無明顯升高，且所服藥物一般也不引起肝損害，故本例黃疸以肝淤血所致可能性大。

        鄒達良主治醫師：本例根據病史、體征及相關檢查，基本可排除其他原因所致的肺動脈高壓，考慮以原發性肺動脈高壓可能性大;但患者女兒已發現有“肺動脈高壓及房間隔缺損”，故需與家族性肺動脈高壓鑒別。可作右心導管檢查及其家族作相關遺傳基因檢查以鑒別。

        王建軍副主任醫師：本例特點：中年男性，其女兒患有“肺動脈高壓及房間隔缺損”，體征、CT、B 超結果均支持肺動脈高壓，並導致右心功能不全。故本例考慮原發性肺動脈高壓的可能性大，但需注意與家族性肺動脈高壓鑒別。至於黃疸的原因，藥源性黃疸支持點不多，故可能性不大;考慮黃疸為肝淤血所致。請主管醫生鍾醫生作進一步陳述。

        鍾偉濟主治醫師：特發性肺動脈高壓(IPAH)，原稱“primary pulmonary hypertension，PPH”，我國既往翻譯為“原發性肺動脈高壓(PPH)”，實際上應該翻譯為“原發性肺循環高壓”，現在主張修改為“特發性肺動脈高壓(IPAH)”，指不明原因的肺動脈高壓，是一個排除診斷。肺循環高壓診斷分：①肺動脈高壓;②肺靜脈高壓;③與呼吸係統疾病或缺氧相關的肺循環高壓;④慢性血栓和(或)栓塞性肺循環高壓;⑤混合性肺循環高壓。其中肺動脈高壓又分為：①特發性肺動脈高壓;②家族性肺動脈高壓;③相關因素所致：膠原性血管病‐BMP RI、分流性先天性心內畸形、門靜脈高壓、HIV感染、藥物/毒性物質及其他;④新生兒持續肺動脈高壓;⑤因肺靜脈和(或)毛細血管病變所導致的肺動脈高壓。靜息時肺動脈收縮壓超過30mmHg，或者肺動脈平均壓超過20mmHg，或活動時肺動脈平均壓超過30mmHg 即可診斷為肺動脈高壓。本例根據患者的發病特點、症狀、體征及本院與外院的相關檢查，肺動脈高壓的診斷是明確的，至於為何種原因導致肺動脈高壓，可從圖2 的診斷流程圖得到啟示。

        圖2 肺動脈高壓診斷流程

        從本例患者的病史、症狀、體征及相關檢查，目前可基本排除藥物/毒性化合物、左心係統疾病、心髒瓣膜病、先天性心髒病、慢性阻塞性肺疾病、間質性肺疾病、肺水腫、胸腔積液、胸廓畸形、睡眠呼吸暫停低通氣綜合征、慢性血栓性肺動脈高壓、肺動脈畸形、結締組織疾病、肺血管炎、自身免疫性甲狀腺炎、HIV 感染、門靜脈高壓、甲狀腺疾病、鐮狀細胞病等所致的繼發性肺動脈高壓;因該患者女兒已發現有“肺動脈高壓及房間隔缺損”，故尚不能排除家族性肺動脈高壓，必要時可行基因檢查以鑒別;但本例以特發性肺動脈高壓可能性最大。

        至於肺動脈高壓的治療可從以下三大方麵進行：①基礎疾病和誘發因素的治療;②常規治療;③針對肺動脈高壓的特殊治療。常規治療包括：使用華法林、氧療、利尿劑、地高辛、預防/治療呼吸道感染等。應用華法林時PT‐INR 的目標值是1.5～2.5;氧療須維持患者血氧飽和度在90%以上;使用地高辛時要嚴密監測患者血藥濃度，尤其是腎功能受損者。使用常規治療的同時還要關心並指導肺動脈高壓患者及其親屬的生活習慣，環境及心理健康，對於患者的預後很重要。針對肺動脈高壓的特殊治療包括下列幾類藥物：①鈣離子通道拮抗劑(CCB);②前列環素類藥物;③內皮素受體拮抗劑;④磷酸二酯酶抑製劑;⑤一氧化氮和精氨酸;⑥聯合治療。在使用鈣離子通道拮抗劑時須先行血管反應性試驗，血管反應性試驗是評估每一位PAH 患者的重要內容。對血管擴張劑反應敏感的特發性肺動脈高壓患者，長期應用CCB，可以提高生存率。特發性肺動脈高壓血管擴張劑急性血管反應試驗的陽性標準為：肺動脈壓力至少下降10mmHg 並降至≤35mmHg，不伴有心髒輸出量下降(歐洲心髒病協會);但此標準仍存在爭議。大量證據表明靜脈依前列醇或吸入一氧化氮是血管擴張試驗中優先選擇藥物，而靜脈用腺苷則在特定情況下或者上述兩種藥物缺乏時使用。隻有在短效血管擴張劑急性測試中肺動脈壓力和肺血管阻力真正下降的患者，才可進一步選擇口服CCB 進行測試，CCB 以硝苯地平、地爾硫和氨氯地平使用最為廣泛。前列環素類藥物包括：①靜脈用依前列醇;②皮下注射用曲前列環素;③吸入性伊洛前列環素;④口服貝洛前列環素。內皮素受體拮抗劑以環氧波司為代表。磷酸二酯酶抑製劑以西地那非為代表。由於作用機製不同，以上藥物聯合應用時可以發揮對治療的疊加作用，藥物聯合應用不僅可以增強療效，還能夠降低每種藥物的使用劑量，從而降低毒副作用。綜合上述治療措施，可按圖3的治療流程操作。

        圖3 肺動脈高壓的治療流程操作

        於斌副主任醫師做總結發言：首先我們應搞清楚肺循環高血壓、肺動脈高壓及特發性肺動脈高壓三個概念。肺循環高血壓是指包括肺動脈高壓、肺靜脈高壓、混合性肺循環高壓的總稱，整個肺循環，任何係統或者局部病變而引起的肺循環血壓增高均可稱為肺循環高壓。肺動脈高壓是指肺動脈血壓增高而肺靜脈壓力正常，主要原因是肺小動脈原發病變而導致的肺動脈阻力增加，表現為肺動脈壓力升高而肺靜脈壓力在正常範圍內，所以需要肺毛細血管楔壓正常(<15mmHg)才能診斷。特發性肺動脈高壓是沒有發現任何原因，包括遺傳、病毒和藥物而發生的肺動脈高壓，也需要排除肺靜脈壓力增高。2003年威尼斯會議對肺循環高血壓診斷分類標準進行修訂，具體詳見表2。

        表2 2003年威尼斯會議肺循環高壓臨床診斷分類

        根據表2 所示的肺循環高壓臨床診斷分類原則，我們應廢棄使用“原發性肺動脈高壓”、“無法解釋的肺動脈高壓”、“繼發性肺動脈高壓”等診斷名詞。

        至於診斷方麵，肺動脈高壓的臨床症狀沒有特異性，對出現氣促、暈厥、胸痛等症狀而不能用常見心、肺疾病解釋時，應想到肺動脈高壓可能，盡早進行超聲心動圖篩查。超聲心動圖是篩查肺動脈高壓重要的無創檢查手段，如果超聲心動圖顯示三尖瓣反流速度>2.5m/s，或者右房、右室擴大等高危征象，或估測靜息狀態肺動脈收縮壓≥30mmHg 時應考慮肺動脈高壓可能，應進一步進行右心導管檢查;如估測的肺動脈收縮壓≥40mmHg，則基本可以明確患者存在肺動脈高壓，但是不能根據超聲心動圖檢查結果直接確診肺動脈高壓。本例患者多次做超聲心動圖均示肺動脈收縮壓>40mmHg，基本可以明確該患者存在肺循環高壓，但屬於哪一類型的肺循環高壓，應做如下鑒別：肺動脈高壓：該患者應進一步完善右心導管檢查。如在海平麵狀態下，靜息時，右心導管檢查肺動脈收縮壓>30mmHg 和(或)肺動脈平均壓>25mmHg，或者運動時肺動脈平均壓>30mmHg，且肺毛細血管嵌頓壓(PCWP)<15mmHg，則該患者可明確診斷為肺動脈高壓。根據本例患者的病史、臨床表現及相關檢查，基本可排除肺動脈高壓的以下亞類：

        1﹒因肺靜脈和(或)毛細血管病變所導致的肺動脈高壓

        (1)肺靜脈閉塞病：肺靜脈閉塞病是一種少見病，具體病因不明，誘因有感染、毒素、血栓、自身免疫病等;臨床無特異表現，可有呼吸困難、乏力、慢性咳嗽、發紺、胸痛、端坐呼吸(比特發性肺動脈高壓常見)、咯血等;體征有胸腔積液、杵狀指等;CT 上表現為小葉中心分布的毛玻璃樣改變，小葉間隔增厚，淋巴結腫大。目前國外學者建議應采用新的臨床標準診斷肺靜脈閉塞病：①嚴重的肺動脈高壓;②肺水腫的影像學表現;③肺動脈阻塞壓(PAOD)正常。但很多肺靜脈閉塞病並不都具備這“三聯症”，其最後確診依靠肺活檢。另外，肺靜脈閉塞病應用擴血管藥物後可能導致病情加重，且預後不良(多在症狀出現後幾個月到3年內死亡)。這些與本例患者有很多不符之處。

        (2)肺毛細血管瘤：這也是一種少見病，本例患者的病史、臨床表現及胸部CT 等相關檢查均不支持肺毛細血管瘤的診斷，必要時可完善血管造影以排除。

        2﹒相關因素所致肺動脈高壓 患者無關節疼痛、皮疹等表現，自身抗體檢測未見異常，不支持膠原性血管病;患者心髒彩超所見可排除分流性先天性心內畸形;患者腹部B 超未見脾腫大及明顯腹水，不支持門靜脈高壓;患者否認冶遊史及吸毒史，且HIV‐Ab 陰性，不支持艾滋病;患者未服用過減肥藥，非在印刷廠或加油站等經常接觸油類物品的崗位工作，不支持藥物/毒性物質所致的肺動脈高壓;患者甲狀腺無腫大，甲狀腺功能檢查未見明顯異常，不支持甲狀腺疾病;患者無同部位的反複出血(如鼻出血、咯血、血尿等)，無體表皮膚毛細血管擴張，無陽性家族史，不支持遺傳性出血性毛細血管擴張症，必要時可完善血管造影以排除;患者無脾切除史等。因該患者女兒已發現有“肺動脈高壓及房間隔缺損”，故尚不能排除家族性肺動脈高壓，必要時可行基因檢查以鑒別。如經完善一係列相關檢查仍沒有發現任何原因，包括遺傳，病毒和藥物而發生的肺動脈高壓，則可診斷為特發性肺動脈高壓。

        3﹒左心疾病相關性肺循環高血壓 患者的心髒聽診、心電圖及心髒彩超檢查結果不支持。

        4﹒與呼吸係統疾病或缺氧相關的肺循環高血壓 患者無桶狀胸等肺氣腫體征，血氣分析未見二氧化碳分壓升高，結合胸片所見不支持慢性阻塞性肺疾病，建議完善肺功能檢查，以了解患者有無各種通氣障礙;胸部CT 所見不支持間質性肺病;經詢問患者老婆，該患者夜間僅輕度、間歇性打鼾，無白天嗜睡、高血壓、肥胖、頸圍粗、下頜短小等表現，不太支持睡眠呼吸暫停低通氣綜合征，可完善多導睡眠監測以排除;另外，根據病史、臨床表現及相關檢查，肺泡低通氣綜合征、慢性高原病及肺泡‐毛細血管發育不良也基本可排除。

        5﹒慢性血栓和(或)栓塞性肺循環高血壓 本例患者無骨折、創傷、手術、惡性腫瘤及血吸蟲疫區居住史等形成肺栓塞的危險因素，無胸痛、咯血等肺栓塞的臨床表現，無下肢腫脹、周徑增粗、疼痛或壓痛、皮膚色素沉著及間歇性跛行等下肢深靜脈血栓形成的臨床表現，D‐二聚體<500μg/L，結合胸部CT 未見肺動脈充盈缺損性改變等檢查結果，本例不支持慢性血栓和(或)栓塞性肺循環高血壓，必要時可進一步完善CT 肺動脈造影、肺通氣灌注顯像、肺動脈造影等檢查以排除。

        6﹒混合性肺循環高血壓 根據病史、臨床表現及相關輔助檢查本例不支持類肉瘤樣病、組織細胞增多症、淋巴血管瘤、血管壓迫(腺瘤、腫瘤、纖維性縱隔炎)等診斷。

        綜上所述，本例以特發性肺動脈高壓或家族性肺動脈高壓的可能性大，其中個人認為又以家族性肺動脈高壓的可能性較大(在排除已知的引起肺動脈壓力升高的疾病後，若在一個家係中發現2個或2個以上的肺動脈高壓患者，可考慮診斷為家族性肺動脈高壓，但應注意某些致病因素或環境因素也可以使一個家係中出現多個肺動脈高壓的患者，所以在診斷家族性肺動脈高壓前必須將可能引起肺動脈高壓的其他因素逐一排除，以避免將相關因素引起的肺動脈高壓誤診為家族性肺動脈高壓)。當然，該患者要最後確診家族性肺動脈高壓還需完善以下檢查：首先是完善右心導管檢查以明確肺動脈高壓的診斷;其次是完善肺功能、多導睡眠監測、肺動脈造影(必要時)等檢查將可能引起肺循環高壓的其他因素逐一排除;最後需完善相關基因學檢測。另外，我還建議該患者完善六分鍾步行距離試驗，這是評價肺動脈高壓患者活動耐量狀態最重要的檢查方法，也是對其預後及治療效果的關鍵評估方法。

        治療方麵，肺動脈高壓的傳統治療是肺動脈高壓治療的基石，特殊治療應建立在規範傳統治療上。鈣離子拮抗劑隻能應用於急性血管擴張藥物試驗敏感的肺動脈高壓患者。並且應用1～2年後還應再次進行急性血管擴張藥物試驗重新評價敏感性，隻有長期敏感者才能繼續應用。建議口服波生坦和吸入性伊洛前列素作為治療特發性肺動脈高壓的一線治療藥物。藥物治療無效的患者應該積極建議患者進行房間隔造口術或者肺移植治療。

        三、後記

        本例患者入院後予以氧療、抗凝、利尿、控製心室率、護肝、降低肺動脈壓等治療後，咳嗽、氣促消失，眼黃、臉黃好轉，血壓正常，雙下肢水腫消失，病情好轉出院。患者出院後一直服用華法林、利尿劑、地高辛、貝洛前列環素、萬艾可等藥物治療，無咳嗽、氣促，黃疸、雙下肢水腫基本消失，複查B 超示肝腫大好轉，心髒彩超檢查示肺動脈壓為46mmHg，能耐受一般體力勞動。