1962年,第一個喹諾酮類抗菌藥物萘啶酸合成成功,它抗菌譜窄,口服吸收差,僅用於敏感菌所致的尿路感染。直到1979年,在C-6位上引入一個氟後,才合成了第一個氟喹諾酮——“諾氟沙星”。該結構增加了脂溶性,吸收好,組織濃度高,大大提高了抗菌活性。
多年來,喹諾酮家族不斷繁衍迭代。左氧氟沙星作為氧氟沙星的左旋體,對革蘭陽性菌和革蘭陰性菌的抗菌活性是氧氟沙星右旋體的8-128倍,是氧氟沙星的2倍,被廣泛應用於臨床。而且左氧氟沙星抗菌譜廣,有著良好的藥代動力學特性,口服生物利用度高,組織移行性好,在肺組織,前列腺組織中都能達到有效殺菌濃度。值得強調的是,其在藥物代謝過程中,87%以原型通過尿液排泄,因此同時具有呼吸及泌尿生殖係統適應症。
原研純品左氧氟沙星
很多臨床醫生會有疑問:“市售的左氧氟沙星有100多種,但基本都是鹽酸左氧氟沙星、乳酸左氧氟沙星等帶有鹽基的仿製藥,而原研左氧氟沙星不帶鹽基,兩者的臨床療效會有差別嗎,原因是什麼?”
主要體現在生產工藝上。以片劑為例,從原料藥到加工生產為藥品就好比用麵粉做饅頭。原研藥是可保證各類患者,無論男女老幼、老弱病殘服用後均能消化吸收的優質饅頭,而沒有做好的仿製品就是死麵疙瘩,年輕人吃了也消化不良。
這樣的區別主要在於:原研藥找到了藥品進入人體達到最佳生物利用度的方式!而療效的優劣與生物利用度緊密相關。如何體外評價比較原研藥與仿製藥的生物利用度呢?則可以利用體外溶出度試驗完成,溶出行為不一致,則療效不可能一致。
並且要比較在4種溶出介質(不同PH值)的溶出曲線,才能評價仿製藥是否和原研藥一樣——在不同年齡、不同健康狀態的患者中都能被良好地吸收。遺憾的是,由於工藝技術所限,大部分的仿製藥都無法達到與原研藥一致的溶出行為,因此在患者體內無法被很好地吸收,從而影響療效。
上圖為台灣學者做的相關研究,比較了原研左氧氟沙星(藍色曲線),與三種仿製左氧氟沙星(A為紫色曲線、B為紅色曲線、D為黃色曲線)的溶出曲線,結果顯示A、B的溶出行為與原研藥明顯不一致,D雖然在PH = 1.2的情況下與原研藥一致,但仍需評價在其他PH值的溶出曲線。
該研究同時顯示仿製左氧氟沙星對病原體MIC變化範圍遠遠大於原研藥,說明原研藥的療效穩定、均衡、持久。而仿製藥療效不穩定,忽高忽低。
另以針劑為例,原研左氧氟沙星針劑的規格為100ml:500mg左氧氟沙星,獨特之處在於液體量小,而市售仿製品針劑的液體量在250ml居多,為何無法達到原研針劑的液體量,與其成鹽後影響溶解度可能相關,溶解度變小溶於100ml時可能發生渾濁或主成份的析出。
由此可知,並不是所有喹諾酮都相同,並不是所有“左氧氟沙星”都相同。因此臨床醫生在選擇用藥時,應盡量以“患者為中心”,權衡各個相關因素,為患者爭取最大化獲益。
參考文獻:
[1] Sun HY et al, Diagn Microbiol Infect Dis, 2016Jul;85(3):347-51