Totheeditor：世界範圍內抗結核藥物耐藥不斷增加，需要新的治療手段。對主要治療藥物(異煙肼、利福平、氟喹諾酮類和氨基糖苷類)無響應的結核患者前景渺茫，讓人聯想起在化療出現之前的年代，癌症患者所處之困境。新的藥物不斷出現，但它們與其他抗結核藥和抗逆轉錄病毒藥物合用，其有效性和安全性的評價減慢了進步的速度。商用藥品的再利用或聯合應用，可能加快新的抗結核方案出現。幾十年來，在結核分支杆菌中存在基因編碼的β內酰胺酶，這一障礙在臨床實踐中被認為是不能克服的，此觀點被使用阿莫西林克拉維酸不成功的兩項臨床試驗支持，一項在美國和土耳其進行，一項在南非進行。WHO目前將阿莫西林克拉維酸列為三線(最後防線)用藥，療效並不明確。

　　體外數據顯示，碳青黴烯類是結核分支杆菌β內酰胺酶的固有不良底物(intrinsicallypoorsubstrates)，從而挑戰了這一信條。美羅培南聯合阿莫西林克拉維酸不僅很好地抵抗了水解，還顯示出協同抗結核活性。在一項前瞻性隨機試驗(NCT02349841)中，我們隨機分配了兩組15名塗片結核陽性的患者，分別接受14天美羅培南2g，靜脈推注(bolusinfusion)聯合阿莫西林克拉維酸500mg和125mg，po，q8h，以及每天接受異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇共14天治療。每位參與者都簽署了書麵的知情同意書。我們收集了每位患者16小時夜間痰的菌落計數(CFUs/ml)。通過線性混合效應模型，我們預測了兩組CFUs日降低量，美羅培南聯合阿莫西林克拉維酸組為0.11(95%CI,0.09-0.13)lgCFUs，異煙肼+利福平+吡嗪酰胺+乙胺丁醇組為0.17(95%CI,0.15-0.19)lgCFUs，與noeffect相比，兩組均P<0.001(圖1)。治療的前14天痰分支杆菌負荷量降低了1.5個數量級，與此前報道的主要藥物利福平和吡嗪酰胺不相上下。接受美羅培南+阿莫西林克拉維酸的患者，不良反應少而輕。

　　圖1每種治療預測的平均lgCFU計數隨時間的變化。

　　本圖顯示了源於線性混合效應模型的每一個時間點的平均lgCFU(以三角形和圓圈表示)，以線性表示的疊加處理，以及以虛線表示的95%置信區間。美羅培南+阿莫西林克拉維酸(Mero-Amx-Clv)和異煙肼+利福平+吡嗪酰胺+乙胺丁醇(HRZE)的預計lgCFUs日降低量分別為0.11(95%CI,0.09-0.13)和0.17(95%CI,0.15-0.19)，14天(與noeffect相比，兩組均p<0.001;兩組間比較p<0.001)。

　　這對臨床醫生來講是很受歡迎的消息，在治療高度耐藥結核菌的患者中，β內酰胺類聯合方案可被考慮為挽救治療的一項選擇。β內酰胺類在廣泛的人群中有長期的安全記錄，包括兒童和HIV患者。這一在治療早期抗結核分枝杆菌活性的發現並不能保證治愈不複發，未來仍需要更多研究來確證β內酰胺類在結核治療中如何發揮作用。

思考：

　　讀到這篇文章後，提出這樣的問題：①以碳青黴烯類治療結核，代價是不是太大?除了費用的問題外，對菌群的影響，二重感染的發生，長期靜脈用藥的依從性……都會給治療帶來困難。②通常，碳青黴烯類為時間依賴性藥物，延長輸注時間或增加給藥頻率是提高療效的有效途徑，但在本研究中，美羅培南2g采用短時輸注(bolusinfusion)的給藥方式，原因是什麼呢?各位醫友對此有何看法?