帕金森病患者在用藥過程中，隨著病情的進展，將出現劑末現象、異動症等運動並發症。藥效波動時出現的開關現象，在“關”期患者可表現為突然出現的肢體強直、無法運動，對於患者的生活質量產生了很大影響。

針對“關”期的改善問題，研究者開展了一項前瞻性隨機對照研究——TOLEDO研究，探索皮下輸注阿撲嗎啡對“關”期的改善作用，這是首個評估阿撲嗎啡用於帕金森病療效的隨機對照研究。該研究已於4月19日發布，並將於美國神經病學會年會(AAN2017)上正式公布。

來自英國倫敦國立醫院的研究者Andrew J. Lees表示，這項研究結果達到了他們的預期，與腦深部電刺激和左旋多巴治療相比，阿撲嗎啡都是一種可以與之比肩的有效治療方法。該研究為阿撲嗎啡治療帕金森病難治性運動波動的療效提供了無可辯駁的證據。

姍姍來遲的研究結果

根據美國神經病學研究所的新聞稿，阿撲嗎啡在1865年問世，在美國首次用於帕金森病治療是在1950年。20世紀90年代，歐洲的醫生開始使用皮下輸注的劑型，治療帕金森病患者的症狀波動。Lees教授表示，雖然阿撲嗎啡泵在很多發達國家已被用於帕金森病治療，但仍然缺乏一項高證據等級的隨機對照試驗，導致這種治療在美國並不流行。

TOLEDO研究便是這樣一項試驗。該研究納入了來自7個西歐國家的106名白人，均為晚期帕金森病患者。其中53人被分組至阿撲嗎啡組(64%為男性，平均年齡63.6歲)，另外53人被分配至安慰劑組(60%為男性，平均年齡63歲)。

該研究共持續了12周的時間。阿撲嗎啡組平均每小時的輸注率為4.35 ± 1.39mg，安慰劑組為5.00 ± 1.59mg，輸注時間段為患者覺醒的時間，範圍為16 ± 2小時。

研究結果顯示：

➤從基線到第12周，阿撲嗎啡組患者“關”期的時間減少了2.47小時，而安慰劑組減少了0.58小時(P = 0.0025)，並且治療的效果從第1周起便開始顯現，一直持續到第12周;

➤在第12周時，阿撲嗎啡組患者整體印象改變評分較安慰劑組更高(P < 0.001);

➤阿撲嗎啡組患者報告稱症狀改善的比例為71%，表現出惡化的患者比例為19%，而安慰劑組患者的數據分別為18%的改善和45%的惡化;

➤積極的治療耐受性良好，並未觀察到預計以外的不良事件。

針對這一結果，主要作者，來自奧地利維也納醫科大學的Regina Katzenschlager表示，如果帕金森病患者的“關”期可以有效減少，那麼患者的日常生活將會產生很大的改變。在研究過程中，一些患者對於自己不知道什麼時候就會喪失工作能力的不安感已經完全緩解了。該研究填補了阿撲嗎啡這種藥物相關知識的重要空缺。

老牌藥物的新給藥方式

來自堪薩斯大學醫學中心的帕金森病與運動障礙中心主任Rajesh Pahwa指出，目前在美國，阿撲嗎啡注射液的適應證是急救治療。這項研究雖然使用了相同的藥物，但采用了皮下注射的方式。這種用法在歐洲已經使用多年，但由於沒有良好的隨機對照試驗，因此在美國一直未獲批。

Pahwa教授認為，TOLEDO研究的意義更多地是用來幫助阿撲嗎啡正式獲批，而非改變當前的臨床實踐。這項研究的結果將大大幫助阿撲嗎啡皮下注射獲得FDA批準。不過，Pahwa教授也提出了治療相關不良事件的一些限製。該研究缺乏這方麵的細節信息，而研究用藥的安全問題一直備受關注。

關於阿撲嗎啡全新給藥方式的相關研究也層出不窮。Pahwa教授曾在2007年參與了一項研究，探討了阿撲嗎啡皮下注射用於帕金森病治療的療效。此外，他還在進行一項開放標簽劑量滴定的第3期試驗，評估舌下阿撲嗎啡片用於治療帕金森病患者的“關”期發作。這項研究也將在AAN的會議上呈現。另外，此前也有研究者公布了一項舌下噴霧劑第1期試驗的療效。

總體而言，為“關”期的帕金森病患者提供幫助，是研究的初衷。這些研究的結果，為患者提供了更多的選擇。

醫脈通編譯自：Deborah Brauser. TOLEDO Trial: Apomorphine Infusions Reduce 'Off' Time in Parkinson's Disease. Medscape. April 20, 2017.