病例簡介
患者，男性，20歲。主因“進行性幹咳3個月”入院。患者1年前因腹瀉診斷為“潰瘍性結腸炎”，服用潑尼鬆45mg/d控製病情。3個月前，患者無明顯誘因出現幹咳，自行服用抗生素及抗真菌藥物，無明顯好轉。就診時，查體聽診雙肺底可聞及吸氣末爆裂音。
輔助檢查：SpO2(不吸氧)為92%。WBC 11.38×109/L，CRP 4.67mg/dL，ESR 37mm/h，血KL-6 3824U/mL(↑)，免疫球蛋白、LDH和sACE均正常，RF、ANA、ANCA均未見明顯異常，血清沉澱素：曲黴菌抗原2+，血CMV抗原、T-SPOT.TB均陰性。痰病原學陰性。肺功能：FEV1 2.68L，占預計值86.2%，FVC 3.25L，占預計值 72.5%，RV/TLC 25.8%，DLCO占預計值64.5%。胸部CT示雙肺彌漫分布邊界不清微結節及左肺下葉胸膜下結節影(圖1)。
圖1 胸部CT
右中葉支氣管肺泡灌洗液(BALF)中巨噬細胞比例37%，淋巴細胞比例62%，CD4/CD8 0.84。BALF真菌及分支杆菌培養陰性，TB、NTM及PJP核酸檢測陰性。經支氣管肺活檢(TBLB)示：多發鬆散非幹酪樣壞死肉芽腫、淋巴細胞性肺泡炎(圖2)，符合過敏性肺炎(hypersensitivity pneumonitis, HP)表現。
圖2 TBLB病理
病例分析
根據以上資料，這例患者應做何診斷?我們再重新梳理一下患者疾病特征：以幹咳起病，炎性指標升高，血清沉澱素陽性，肺功能提示限製性通氣障礙伴彌散障礙，胸部CT提示雙肺彌漫分布邊界不清微結節及左肺下葉胸膜下結節，BALF中淋巴細胞比例明顯升高，CD4/CD8比例降低，TBLB示多發鬆散非幹酪樣壞死肉芽腫、淋巴細胞性肺泡炎。
按照HP的診斷標準：①已知暴露於致敏抗原;②相匹配的臨床、影像學或肺功能表現;③BALF淋巴細胞增多;④吸入特定抗原激發試驗陽性;⑤組織病理學檢查顯示鬆散的非幹酪樣肉芽腫或單個核細胞浸潤。患者滿足上述標準中①②③⑤，符合HP診斷。
提出疑問
但是，當我們再次審視患者既往史，不由得產生疑問，一位每天服用中等劑量糖皮質激素的患者，在使用激素過程中出現HP，似乎有些難以解釋。那麼，這例患者HP樣表現的肺部病變，究竟是什麼?
因為患者既往有潰瘍性結腸炎病史，我們用更加係統的思維再次分析患者的病情：①患者肺部表現可以用潰瘍性結腸炎腸外表現解釋;②有另一種全身性疾病可以同時引起腸道和肺部病變。
深入分析
1.炎症性腸病(IBD)的肺部表現
雖然IBD腸外表現並不少見，但肺部並發症是其中相對罕見的表現，氣道病變、間質性病變、漿膜炎及肺栓塞均可並發於IBD。其中間質性病變主要包括機化性肺炎(OP)、非特異性間質性肺炎(NSIP)、嗜酸性粒細胞性肺炎(EP)和結節病。
上述幾種間質性病變中，結節病是唯一以肉芽腫為表現的疾病，但本例患者BALF中CD4/CD8比例降低，並不符合結節病典型表現，且由於患者使用激素過程中IBD無明顯活動、結節病理論上對激素存在反應，綜合分析本例患者肺部表現不符合IBD肺部受累。
2.同時引起腸道和肺部表現的全身性疾病
常見有結核病、結締組織病(SLE、SSc、MCTD)、先天性免疫功能障礙和乳糜瀉。本例患者結核相關病原及輔助檢查均陰性，ANA、ANCA未見明顯異常，無慢性腹瀉、貧血等表現，故暫不考慮結核病、結締組織病和乳糜瀉。
先天性免疫功能障礙中，起病較晚且以肉芽腫為主要表現的疾病常見有：普通變異型免疫缺陷病(common variable immunodeficiency, CVID)和慢性肉芽腫病(chronic granulomatous disease, CGD)。患者男性，免疫球蛋白正常，更傾向於診斷CGD，尤其需警惕X-連鎖慢性肉芽腫病。
求證推斷
帶著上述疑問，對患者及母親進行了基因檢測，患者gp91phox基因突變陽性，母親為該基因攜帶者。故患者最終診斷為X-連鎖隱性慢性肉芽腫病，結合臨床表現，給予大劑量糖皮質激素治療後，症狀逐漸緩解。複查胸部CT示：微結節較前明顯吸收，胸膜下結節較前縮小。
CGD是一種遺傳異質性疾病，臨床以反複發生的嚴重細菌及真菌感染和肉芽腫形成為特征，由吞噬細胞中氧化酶(phagocyte oxidase, phox)、即NADPH氧化酶基因缺陷導致。已知致病基因包括gp91phox、p47phox、p22phox、p67phox和p40phox，均為組成NADPH氧化酶複合體的重要基因，其中4個位於常染色體，1個位於X染色體，均為隱性遺傳，因此X-連鎖CGD更為常見。由於吞噬細胞(中性粒細胞、單核細胞及巨噬細胞)依靠NADPH氧化酶複合體傳遞電子給分子氧形成超氧化物，行使殺滅病原功能(圖3)。因此，這些遺傳缺陷會導致吞噬細胞不能有效殺滅微生物，導致患者表現為反複感染;又因為機體殺滅病原能力減弱，病原慢性刺激持續存在而誘發肉芽腫形成，並增加內源性炎症負荷。
圖3 CGD發病機製
診治要點
對疑似CGD的患者，可進行中性粒細胞功能檢查進行初篩，確診則需要基因檢查結果。治療方麵：當患者明確存在感染時應積極抗感染，包括細菌及真菌;當患者炎症反應較重時，可使用糖皮質激素和(或)環孢素、硫唑嘌呤等適當給予免疫抑製治療。
目前異基因造血幹細胞移植(allo-HSCT)是CGD患者唯一的治愈手段，基於逆轉錄病毒的基因治療仍在積極研究中。
