患者女性，湖北武漢人，42歲。

        主訴：體檢發現右上肺占位1年餘。

        現病史：患者2009年9月上旬體檢時行胸片檢查發現右上肺占位，約3 .0cm×2 .5cm 大小，無咳嗽、咳痰、胸痛、呼吸困難等不適。9月15日行PET/CT 示：①右上肺周圍性肺癌，縱隔淋巴結轉移;②右鎖骨上淋巴結腫大，考慮轉移可能;③右側髂骨代謝活躍，考慮轉移。9月18日行右鎖骨上淋巴結活檢，病理示：未分化癌。之後行紫杉醇+順鉑方案化療4周期，每月給予輸注唑來膦酸一次，療效評價為SD。因患者拒絕繼續化療，2010年1月開始服用易瑞沙(吉非替尼)250mg，每日1次。2個月後複查PET/CT示右上肺、右鎖骨上淋巴結及右側髂骨轉移灶全部消失，療效評價為CR。之後繼續服用易瑞沙，定期給予唑來膦酸輸注，定期複查肺部CT 等。2010年5月，患者無意中發現右側鎖骨上長出淋巴結，查CEA 示明顯升高，行肺部CT 發現原病灶區重新長出病灶，伴肺內多發轉移、縱隔淋巴結腫大。考慮易瑞沙失效，病情進展。因患者拒絕化療，遂停用易瑞沙，改服特羅凱150mg，每日1次。6個月後，複查肺部CT 示肺部病情繼續進展。2010‐06‐16 行培美曲塞+奈達鉑化療1周期。2010‐07‐04 複查CEA 繼續升高，肺部CT 示病情進展，遂改為吉西他濱+草酸鉑化療1周期。2010‐07‐25 複查CEA 繼續升高，肺部CT 示病情進展，又改為長春瑞濱+順鉑+恩度化療1周期。2010‐08‐15 查CEA 較前下降，肺部CT示病情穩定。2010‐08‐17、2010‐09‐08 再行長春瑞濱+順鉑+恩度化療2周期。2010‐09‐27 複查PET/CT 示病情繼續進展：右上肺病灶較前繼續增大，肺內轉移灶明顯增多。為行進一步治療，患者再次來我院就診。起病以來，患者精神、食欲、睡眠欠佳，大小便正常。

        既往史：無特殊。

        個人史：無異常。已婚已育，月經正常。

        家族史：無異常。

        體格檢查：生命體征正常，右側鎖骨上可捫及腫大淋巴結，約黃豆大小，質中，活動度差，無觸痛;心肺腹無異常。

        初步分析：患者中年女性，以“體檢發現右上肺占位1年餘”入院。本次入院診斷明確：右上肺未分化癌並骨、肺及右鎖骨上淋巴結轉移(Ⅳ期)。在前麵一年的時間內，先後接受了4 種方案的化療和兩種分子靶向藥物治療，病情一度達到CR，但最終出現進展。患者所用的化療方案基本已涵蓋非小細胞肺癌常用藥物，此次入院，已經無化療藥物可選;患者已經對化療失去信心，所以如何實施下一步治療是一個難題。

        診療經過：患者目前處於第3周期“長春瑞濱+順鉑+恩度”化療方案的治療之後，自感右鎖骨上淋巴結較前增大。我們意識到病情可能出現進展，複查PET/CT 示右上肺原病灶較前繼續增大，肺內轉移灶明顯增多。此次入院，患者的治療已經走到了山窮水盡的地步了，我們一籌莫展，患者本人也極其悲觀。萬般無奈之下，我們建議患者再次服用易瑞沙，同時加量至250mg，每日兩次。服藥1個月後，複查肺部CT 示肺部病灶明顯縮小，CEA 明顯下降。目前患者正在繼續服用易瑞沙中。

        最後診斷：右上肺未分化癌骨、肺及右鎖骨上淋巴結轉移(Ⅳ期)。

        轉歸：病情暫時獲得控製，達到PR。

        討論：回顧既往的治療經過，思路如下：患者第一次入院時行PET/CT 及右鎖骨上淋巴結活檢，晚期肺癌診斷非常明確。因為已經出現遠處轉移，所以已經沒有手術機會，隻能選擇化療。目前普遍認為晚期非小細胞肺癌應該首選新藥(即20 世紀90年代陸續上市的紫杉醇、長春瑞濱、吉西他濱和培美曲塞等)+鉑類藥物(包括順鉑、卡鉑、奈達鉑和草酸鉑等)雙藥方案化療。此外，最新研究表明，可根據病理組織學類型選擇化療化療方案，如肺腺癌首選培美曲塞+順鉑，鱗癌首選吉西他濱+順鉑。由於本患者為未分化癌(屬於非小細胞肺癌的一種類型)，所以我們選擇的化療方案為：紫杉醇+順鉑。但經過4周期化療，療效僅為SD。

        患者本人不滿意療效且拒絕繼續化療。NCCN 指南推薦一線化療失敗後，可以二線選擇表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑製劑(EGFR‐TKI)。為追求最大療效，此時需考慮是否存在表皮生長因子受體(EGFR)突變。由於湖北地區沒有檢測EGFR 突變的實驗室，所以我們隻能憑經驗給她選擇易瑞沙。1個月後評價療效，竟然達到了CR。5個月後，患者病情出現進展，說明易瑞沙已經出現耐藥，治療失敗。而易瑞沙平均耐藥時間為10～11個月，此患者緩解時間僅達到一半，具體機理不明。

        二線EGFR‐TKI 治療失敗後的治療：二線EGFR‐TKI 治療失敗後的選擇，NCCN 指南並未明確給出答案。我們認為可以有3種選擇。一是重新選擇化療(多西他賽、培美曲塞單藥或含鉑雙藥)。適用於PS 評分為0～2 者。上海胸科醫院研究表明，新藥單藥、培美曲塞或含鉑兩藥方案的部分緩解率為15 .6%，疾病控製率為53 .1%，既往EGFR‐TKI 治療時間大於6個月或PS 評分0～1 的患者療效更佳。韓國三星醫療中心的研究結果類似。二是選擇另外一種EGFR‐TKI。目前有較多文獻支持易瑞沙失敗後選擇特羅凱，總有效率約為10%，疾病穩定率約為20%。我們在臨床中也遇到過類似的患者。但是，如果患者有更多的選擇機會，並不積極推薦這種選擇。三是選擇最佳支持治療。適用於PS 評分為3～4分患者。

        本例患者一線選用了化療，二線選擇了易瑞沙，符合治療規範。當二線使用易瑞沙失敗後，我們提出更換方案化療(這也許是此時的最佳選擇)。而患者要求選用特羅凱(三線EGFR‐TKI 治療)。在告知易瑞沙失敗後特羅凱療效可能僅為10%後，患者仍堅持要求服用特羅凱。又一個月過去了，患者病情繼續進展，說明特羅凱治療失敗。

        三線EGFR‐TKI 治療失敗後的治療：此時，患者三線選擇EGFR‐TKI 治療已經失敗，隻有化療這一條路了。考慮到患者曾對易瑞沙非常敏感，我們推測患者的腫瘤中可能混有腺癌成分，所以首選針對腺癌的培美曲塞+奈達鉑(前麵已經用過順鉑，故改為奈達鉑)。無效後隻好選擇吉西他濱+草酸鉑(奈達鉑無效，隻好把它一起換掉)。依然無效!無奈之中，又選擇了長春瑞濱+順鉑(奈達鉑、草酸鉑無效，隻好回到開始用過的順鉑)+恩度(一種抗血管生成藥物)。一個周期過去了，療效評價為SD;所以又重複了 1周期，療效評價還是SD。我們以為已經找到了一個相對合適的化療方案，所以決定再次重複一個周期。但患者此周期結束後不久就出現病情進展，此時應如何選擇下一步治療方案?可供選擇的治療如下：

        1 .繼續原EGFR‐TKI 治療

        近年來有少量此類的報道。Yano 等報道了3例不吸煙、首次接受易瑞沙治療大於12個月的肺腺癌患者，在易瑞沙失敗至少7個月之後再次接受易瑞沙治療，2例疾病得到控製且維持時間大於7個月，1例維持了4個月;作者提出，首次靶向治療有效且停藥超過一定期限後再次應用靶向藥物，仍有部分患者可能從中獲益。Oh 等報道18例晚期非小細胞肺癌患者使用易瑞沙失敗後至少接受一種化療，再次失敗後重新使用易瑞沙，部分緩解率為27%，疾病穩定率為53%，疾病控製率達80%，推測這些80%的患者初次對易瑞沙發生反應後，可能有小部分EGFR‐TKI 依賴性腫瘤細胞殘留，但隨著時間推移，腫瘤重新被這些細胞占據而再次出現EGFR‐TKI 獲益。

        2 .原EGFR‐TKI 聯合單抗或化療

        體外研究表明，EGFR‐TKI 聯合單抗有明顯的協同效應，但臨床研究表明，特羅凱失敗後繼續給予特羅凱+西妥昔單抗療效並不理想，易瑞沙失敗選擇易瑞沙聯合紫杉醇有一定的有效率和疾病控製率，但很難判定是化療的效果還是EGFR‐TKI 聯合化療的協同作用。所以，原EGFR‐TKI 聯合單抗或化療尚待進一步研究。

        3 .因腦轉移失敗後將EGFR‐TKI 加量

        有研究表明，加大易瑞沙的治療劑量可以增加腦脊液中的藥物濃度，從而達到控製顱內病灶的目的，但僅為個案報道。但與此同時，加大劑量後，肺部及肝髒病灶藥物濃度增加可能誘發T790 M 突變的產生，從而導致顱外病灶對易瑞沙耐藥。

        4 .多靶點EGFR‐TKI 聯用

        由於EGFR‐TKI 隻能阻斷一種信號通路，其他通路可成為癌細胞的補救或逃逸機製。而多靶點酪氨酸激酶抑製劑能從不同環節抑製腫瘤細胞生長和腫瘤微環境形成，具有單藥擁有多種抗腫瘤活性的優勢，可直接靶向於腫瘤和血管。目前正在進行臨床研究的藥物包括：索拉非尼、凡德他尼、舒尼替尼。

        本例患者在三線EGFR‐TKI 治療失敗後，又曆經3 種方案化療，無奈之中，我們選擇了上述第一種策略，即繼續原EGFR‐TKI治療;同時，受上述第三種策略啟發，我們建議患者加量。這純粹是我們的大膽嚐試。不過，這樣的方法收到了暫時的效果。至於長期效果及是否能應用於更多的患者，尚待進一步觀察。