病曆摘要

　　患者，男性，60歲，因“近3個月發作性意識不清6次”，於2002年6月2日入院。

　　患者3個月前，無明顯誘因突感頭暈、胸悶、出汗；隨後出現意識不清、躁動、譫妄、胡言亂語，持續約20分鍾後自行清醒；無惡心、嘔吐，無四肢抽搐；此後每隔6～8天發作一次，多在淩晨1～2點間，每次持續20分鍾至1小時不等，曾尿失禁2次。此後患者前往當地醫院檢查，測發作時血糖：1.5 mmol/L，診斷為“低血糖”。此後患者如果每晚睡前喝一杯糖水，則症狀可延至淩晨4點出現，胸悶、心悸、全身出冷汗等症狀持續約30分鍾後自行緩解。起病至今，患者食欲差，記憶力下降，無發熱、咳嗽，無水腫，無明顯消瘦，二便正常。追問病史，患者在20年前獻血體檢時，曾發現有胸腔內腫塊，因無不適感，故未予特殊處理，也未予重視。家族無類似疾病史。

　　入院查體 發育正常，營養中下等，消瘦體型，全身淺表淋巴結未及，皮膚黏膜無黃染，頸軟，氣管居中，雙側甲狀腺無腫大，胸廓無畸形，兩側呼吸運動相等，右肺呼吸音減弱，左肺呼吸音清晰，無幹濕羅音。心界無擴大，心率80次/分，律齊，未聞及病理性雜音。腹軟，無壓痛，肝脾肋下未及，腹水征(-)，雙下肢無水腫，生理反射存在，病理反射(-)。肛指檢查(-)。

病例分析

　　患者為老年男性，起病隱匿，主要表現為典型的低血糖症狀，診斷考慮：

　　1. 胰島素瘤：主要為反複發作的低血糖，大多見於清晨早餐前，饑餓、勞累、精神刺激、飲酒、月經來潮等可誘發低血糖症。發作時血糖低於50 mg/d1(2.8 mmol/L)，胰島素分泌呈自主性，攝入葡萄糖後症狀可緩解。根據目前的情況，該病人可行胰腺CT/MR檢查，以明確診斷。

　　2. 功能性低血糖：多見於中年女性，情緒激動時易發作，發作輕，少有惡化，早餐前不發作，典型發作時間為餐後2～4小時，延遲進食或禁食一餐不發作。一般空腹血糖正常或偏低，口服葡萄糖後2～4小時血糖急劇下降，有刺激性血糖過低症。

　　3. 自身免疫性低血糖：因自身免疫、自身抗體作用引起的空腹或反應性低血糖，常合並其他自身免疫性疾病，如Graves病、係統性紅斑狼瘡(SLE)等。患者血中往往有胰島素或胰島素受體的自身抗體，血漿免疫反應性胰島素特別高，血中C肽水平變化不定，可升高或降低，胰島素原不高。

　　4. 肝源性低血糖：病因較多，各種肝髒疾病引起的肝髒損害程度存在差別，起病有急有慢，病程長短不一，發作的共同特點：①多見於空腹;②神經精神症狀較腎上腺素增多的症狀明顯;③有肝病的症狀和體征;④隨肝髒疾病的進展，本症發作程度和頻率可增加;⑤肝病好轉，低血糖症可減輕或消失。

　　5. 酒精性低血糖：多發生在飲酒後3～8小時，低血糖症的反應程度嚴重，常引起中樞神經係統損害和功能障礙，出現一係列神經係統症狀，該患者無飲酒嗜好，可排除之。

　　6. 2型糖尿病早期：此組低血糖屬於反應性低血糖，患者多有糖尿病家族史，且多有超重和肥胖，胰島β細胞早期分泌反應遲鈍，引起高血糖，高血糖刺激β細胞引起高胰島素血症，進食4～5小時出現低血糖反應。可進行口服葡萄糖耐量+胰島素釋放(OGTT+IRT)試驗(延長至5～7小時)，但考慮此病的可能性不大。

入院後輔助檢查：OGTT+IRT試驗(82.5 g葡萄糖)：血糖(單位：mmol/L) 0’：2.06， 30’：6.99， 60’：7.25， 120’：6.46，180’：2.29， 240’：2.20。胰島素(單位：μIU/ml)0’：1.0， 30’：5.5， 60’：7.9， 120’：4.3，180’：1.8， 240’：1.0。

　　放射免疫測定血CA125、 CA199、癌胚抗原(CEA)、甲胎蛋白(AFP)均正常；血降鈣素103 pg/ml(正常值40～100 pg/ml)。二次空腹血糖分別為1.98、1.51 mmol/L。空腹C肽0.09 pg/ml，(正常值: 0.56～3.73 pg/ml)，餐後2小時 C肽 2.33 pg/ml。症狀發作時血糖2.01 mmol/L, 胰島素<0.1 μIU/ml(正常值2.1～30.8 μIU/ml)。

　　影像學檢查 X線胸片示右側胸腔內巨大腫塊。胸腹部CT(平掃+增強)： 右胸巨大腫塊9.0 cm×12.5 cm×13 cm,密度不均，增強後CT值25～64 Hu, 局部胸膜增厚，右側胸腔少量積液，餘肺野未見異常密度影，兩肺門區未見異常，所示氣管支氣管影正常，縱隔內未見增大的淋巴結。縱隔內血管影正常。肝髒右葉可疑小片狀密度影，胰腺形態大小正常，未見異常密度影.

最終診斷

胸腔穿刺活檢病理診斷：肺內纖維性間皮瘤。

右全肺切除術胸腔內腫物病理診斷：“右胸腔胸膜”孤立性纖維瘤。

非胰島細胞腫瘤性低血糖(NICTH)。

診療經過

　　1.患者在住院期間低血糖反複發作，發作時測血糖及胰島素水平均明顯降低，予糖水口服即可緩解。至此，胰島素瘤的可能性基本排除，非胰島細胞腫瘤源性低血糖的可能性得到進一步的提示。該患者胸腔內的巨大腫塊，其腫瘤細胞來源與性質尚不明確，其與低血糖發生是否有關，需要進一步檢查。

　　2. 2002年7月2日，行CT定位下胸腔穿刺活檢，病理診斷：肺內纖維性間皮瘤。免疫組化：I550腫瘤細胞：HBME-1(-), CD34(+), Calretinine(-),TTF-1(-), CD57(-), Vimentin(+), NSE(-), S-100(+/-), EMA(-), AE1/AE3(-), SYN(-), CHG(-), Insulin(-), Gastrin(-), Glucagon(-), CK7(-), CK8(-), MSA(-), MyoD1(-)。

　　3. 2002年7月4日, 空腹血生長激素(GH)1.5ng/ml(參考值0～10ng/ml)：胰島素樣生長因子(IGF)-II 907.10 ng/ml (參考值 633.08±112.5 ng/ml), 血IGF-I 53.956 ng/ml (參考值 153.7±49.3ng/ml)，胰島素樣生長因子結合蛋白(IGFBP)-3： 2552.5 ng/ml (參考值：3152.0±497.0 ng/ml)。總IGF-II/IGF-I比值 17.0(參考值4.17±2.31)。

　　4.經全院討論後考慮進行手術治療，術前診斷為肺內纖維性間皮瘤。

　　5. 患者於2002年7月7日接受右全肺切除術，手術順利。術中切除右側胸腔內腫物9.0 cm×12.5 cm×13 cm.　　6. 術後病理診斷：“右胸腔胸膜”孤立性纖維瘤，部分區域細胞豐富，生長活躍.免疫組化：I624腫瘤細胞： Vimentin(+), CD34(+), p53(+<3%), MIB-1(+<1%), Insulin(+/-), Somatostatin(+), S-100(+), MIC-2(+/-), HBME-1(-), Calrtin(-), EMA(-),AE1/AE3(-), Cam5.2(-), CK8(-), NSE(-), CHG(-),Syn(-)。

　　患者術後低血糖症狀完全改善。

　　術後輔助檢查

　　患者術後第三天空腹血糖5.42 mmol/L，空腹胰島素2.1 μIU/ml，餐後2個小時血糖8.17 mmol/L，胰島素15.9 μIU/ml。空腹血GH 1.3 ng/ml，IGF-II 593.69 ng/ml，IGF-I 145.82 ng/ml，IGFBP-3 4758.9 ng/ml。總IGF-II/IGF-I比值4.13。

　　術後2個月口服糖耐量+胰島素釋放試驗(82.5g葡萄糖)：血糖(單位：mmol/L)0’：4.50， 30’：8.00， 60’：9.70， 120’：7.50，180’：5.00， 240’：4.1；胰島素(單位：μIU/ml)0’：2.3， 30’：11.2， 60’：24.1， 120’：17.7， 180’：5.6，240’：4.1。

　　隨訪2年未見異常，患者可正常生活和勞動。

討 論

　　1930年Doege首次報告了1例由胸膜纖維肉瘤引起的低血糖症病人，在手術切除腫瘤後，低血糖症狀得以改善，3年後腫瘤複發伴隨嚴重低血糖症的發生，稱為Doege-Potter綜合征。此後陸續有不少關於胰外腫瘤引起低血糖的報道，並逐漸提出了非胰島細胞腫瘤性低血糖(NICTH)的概念。近年來，越來越多的報道提示，在許多不同類型的胰外腫瘤中，同時存在著低血糖和低濃度的血漿胰島素之間的聯係。這些腫瘤包括，腹膜後纖維肉瘤、肝細胞瘤、胃腸道腫瘤、間皮瘤、腎上腺皮質癌、腎上腺樣瘤。而一些相當常見的惡性腫瘤卻極少涉及低血糖，例如乳腺癌、前列腺癌、淋巴瘤等。由於惡性腫瘤的晚期常伴有營養性低血糖症，因此除非出現嚴重和持續的低血糖，一般不會引起重視，所以NICTH的發生率很難確定。

　　目前已知，能引起低血糖的胰外腫瘤的細胞組成及發生部位是多種多樣的，就腫瘤起源組織及臨床特點而言，大致分為間質組織腫瘤和上皮組織腫瘤。其中胸腹部巨大的發源於間質細胞的腫瘤引起的低血糖約占NICTH的半數(42%)，包括間皮細胞瘤、纖維肉瘤、平滑肌肉瘤等，這類腫瘤體積大，惡性程度低，生長慢，多見於老年人。上皮組織腫瘤引起的低血糖多見於癌腫晚期，包括肝細胞癌(約占22%)、腎上腺皮質癌(9%)、胰及膽管腫瘤(10%)，其他如肺支氣管癌、卵巢癌、消化道類癌、血管外皮細胞瘤(17%)。

　　胸膜孤立性纖維瘤(SFTP)是間質來源的NICTH中常見的腫瘤類型。Briselli等證實，4%的孤立性纖維瘤與低血糖有關，多見於體積大，生長緩慢，有絲分裂速度較快的腫瘤。SFTP的發病年齡一般在60～70歲，發病率男女基本相同，而低血糖的發生頻率女性為男性的3倍。SFTP臨床表現與病理特點多種多樣。這些腫瘤通常在胸部X線檢查時意外發現。常見症狀包括咳嗽、胸痛、呼吸困難和發熱。SFTP的胸外表現多與腫瘤體積過大有關，包括骨關節病和低血糖。腫瘤的生物學行為一般為良性，但也有部分呈惡性，尤其是在腫瘤體積逐漸增大時。判斷惡性腫瘤的組織學標準是：(1)多細胞性；(2)有絲分裂活動(>4個有絲分裂象/每10個高倍視野)；(3)多態性；(4)出血；(5)壞死。免疫組化中，腫瘤細胞的vimentin、CD34、IGFI、IGFII表達呈陽性。CD34在所有的SFTP中一致陽性，而在惡性間皮瘤中呈陰性，因此具有診斷意義。

　　過去人們認為，NICTH的發生主要是由於腫瘤消耗而引起的，在臨床診斷中容易被忽視。1989年Lowe等首次利用放射受體測定法以及分子雜交法在1例NICTH患者血清及腫瘤組織中分別測出高活性IGFII及其mRNA，從而推測腫瘤組織的IGFII自分泌產物在NICTH的發生過程中起重要作用。之後許多國外學者都先後對NICTH患者血清及腫瘤組織中IGFII表達進行研究，發現了類似的現象。1999年日本學者Fukasawa等和Mori等分別報告了1例SFTP引起的嚴重低血糖病例,並證實低血糖發生與IGFII過度分泌有關。

　　2001年日本學者Kishi等報告1例SFTP引起的NICTH，免疫組化結果表明IGF-II位於腫瘤細胞的高爾基器內。此後，英國學者Berman等和德國學者Plikat等發現伴隨嚴重低血糖的腎癌和血管外皮細胞瘤患者的腫瘤組織中同樣存在IGF-II mRNA的過度表達。目前認為，間質來源的腫瘤是NICTH發生頻率最高的腫瘤類型。

　　IGF-II過度增高一方麵可直接刺激腫瘤組織和肌肉、脂肪等組織對葡萄糖的利用增加，抑製肝糖生成和胰島β細胞的胰島素合成。另一方麵，異常高水平的IGF-II還可抑製垂體GH的分泌，從而抑製肝髒IGF-I、IGFBP-3的合成與釋放，導致IGF-II-三元複合物形成障礙。正常情況下，血清中70%～80%的IGF-II以IGF-II-IGF結合蛋白(IGFBP)-酸不穩定亞單位(ALS)三元複合物存在，分子量為150KD，大分子量的三元複合物的形成可以阻止IGFs穿過血管壁，阻斷IGFs的內源性胰島素樣作用。本組報告的NICTH患者血清GH、IGFBP-3水平受不同程度的抑製，IGF-II三元複合物的形成能力受損，導致大量IGF-II以遊離形式或30～60KD的二元複合物形式存在，小分子量的IGF-II，容易穿過血管內皮，進入組織間隙，作用於胰島素靶細胞，激活胰島素受體或/和IGF-I受體，通過PI3-K/AKT途徑，造成葡萄糖轉運和葡萄糖消耗的增加，引起嚴重低血糖事件的發生。

　　NICTH的治療原則是盡可能完整地切除腫瘤，尤其是在腫瘤體積巨大，有惡性傾向時，因為能否完全切除腫瘤是影響預後的關鍵因素。長期隨訪發現，單純手術切除可治愈所有的良性腫瘤與45%的惡性腫瘤。有學者報告，惡性腫瘤初次切除與複發、轉移之間存在很長的潛伏期，因此有必要長期隨訪。對於上皮來源的腫瘤如肝癌患者，在明確診斷時往往已失去手術時機，內科治療的療效較差，這類患者預後很差。由於NICTH患者的血漿胰島素偏低，不應使用針對降低血漿胰島素的藥物(例如二氮嗪、氯甲苯噻嗪)治療。糖皮質激素和GH治療可減少葡萄糖需要量，但無法完全緩解低血糖的症狀，前者長期應用副作用大，後者價格非常昂貴。有關奧曲肽治療的臨床研究，多因缺乏對照，尚不能證實其對NICTH的確切療效。