精神醫學是醫學的一個分支。但鑒於大腦的複雜性，精神醫學的進步是由多個學科的發展來推動的。作為可以對精神醫學產生革命性影響的學科——神經科學，其重大發現盡管不能在精神醫學的實踐中得到立竿見影的顯現，但是如果忽略了它的迅猛進步，精神醫學將會麵臨學術研究封閉和學術知識陳舊的處境。同時，心理學和文化人類學的研究也為精神醫學的發展做出了貢獻。在本文中，於欣教授將主要從與精神醫學相關的神經科學、臨床精神醫學和公共精神衛生三個方麵介紹2012年的主要進展。

神經科學

　　表觀遺傳學

　　表觀遺傳學是近年來興起的遺傳學的一個研究分支，重點研究基因與環境的相互作用。格拉夫（Gräff J）等2012年發表在《自然》[Nature 2012，483（7388）：222]雜誌上的文章，介紹了組蛋白去乙酰化酶2（histone deacetylase 2，HDAC2）在神經退行性疾病如阿爾茨海默病（AD）中的作用。

　　這種酶減弱了與學習和記憶相關的基因的組蛋白乙酰化過程，無論是在AD患者中還是AD的大鼠模型中，都會發現HDAC2的增高。而阻斷該酶的活性，可以重建神經元結構和突觸的可塑性，恢複與神經退行相關的記憶與學習功能減退。這也為下一步尋找可能有效的治療AD或者精神分裂症的藥物提供了研究方向。

　　神經發育的基因組學

　　神經發育的基因組學也是精神疾病遺傳學中研究的熱點。

　　在2012年，尤其關注所謂的de novo變異，有時甚至是單個堿基的變化。在去年一年中，有關孤獨譜係障礙、精神分裂症、雙相障礙方麵的遺傳學發現幾乎是每個月都有。在這類疾病的遺傳學研究中，有人曾提出了所謂的“one to many”理論，即每個遺傳發現對應多個神經發育性障礙的發病風險，以及“many to one”理論，即多個遺傳因素對應一個疾病的發生。

　　孔（Kong）等發表於《自然》[Nature 2012，488（7412）：471]雜誌的研究顯示，在冰島的孤獨症患兒及其父母中，de novo變異與父親的年齡相關。父親年齡每增加1歲，變異數平均增加兩個。在排除了其他幹擾因素後，父親年齡增長幾乎可以解釋所有de novo變異的剩餘變化。既往常常重視大齡母親妊娠對子代未來的神經和心理發育的影響，雖然有不少臨床研究發現精神分裂症患者父親年齡偏大這一事實，但是缺乏病理生理證據。這一研究可以說是為臨床發現做了一個很好的科學注腳。

　　光遺傳學與神經電生理學的結合

　　另一個研究領域是在光遺傳學與神經電生理學的結合。

　　光照的開啟與關閉所誘導的活動增加與減少，可通過腦部不同區域的振蕩信號反映出來。發表在《生物精神病學》[Biol Psychiatry 2012 ，71（12）：1039]雜誌的文章對近年來在這一領域的研究做了綜述。大腦皮層的theta （4~10 Hz） 與gamma（30~100 Hz）頻率上的振蕩與認知過程密切相關。表達鈣結合蛋白的中間神經元對gamma頻率的振蕩密切相關。進一步研究還表明，即使在同一腦區，通過不同手段激活有不同投射通路的神經元，會造成截然相反的行為學表現。這可以幫助我們更好地理解精神病理症狀與對應腦區的關係。

RNA與精神疾病

　　近年來，關於RNA在精神疾病中的作用受到越來越多的重視。繼2011年RNA表達在人類大腦上的圖譜繪製完成，2012年科學家們又完成了人類RNA表達圖譜的繪製。去年在《自然》[Nature 2012 ，489（7416）：391]雜誌上發表的文章詳細介紹了這一研究成果。通過在線的數據查詢可以幫助我們理解基因轉錄的過程，有助於促進神經遺傳性疾病的相關研究。

　　人腦連接組計劃

　　2008年開始啟動的耗資千萬美元的人腦連接組計劃，成果開始逐漸顯現。

　　韋登（Wedeen）等在《科學》雜誌發表的文章[Science 2012，335（6076）：1628]，報告了利用磁共振成像（MRI）的擴散張量成像（DTI）技術繪製的人腦纖維走向，並從進化角度證明了人腦功能連接的發育過程和時-空聯係，尤其是大腦的可塑性。

　　倫敦國王學院的研究者發表在《生物精神病學》[Biol Psychiatry 2012，72（9）：775]的文章，對精神分裂症的腦影像學研究進行了係統綜述，發現雙側島葉（insula cortex）的萎縮是精神分裂症重要的神經病理基礎。這一腦區結構的減小獨立於病程和性別。

　　其他

　　在2012年還有一些值得精神科醫生和研究者關注的研究，例如，ENCODE研究提示，既往我們認為，人類基因中僅有2%有功能，而其餘98%都是所謂的“垃圾DNA”，這一觀點是錯誤的。去年9月前後，在國際頂尖雜誌上連續發表了近30篇文章，提示80%而非2%的基因組會轉錄為超過2萬個非編碼RNA序列，從而產生生物活性。而微嵌合體（Microchimerism）的研究，又讓我們對母親-子代之間的相互作用產生了全新的理解。

臨床精神醫學

　　評估患者在真實世界中的轉歸

　　在臨床研究中，越來越注重患者在真實世界中的轉歸。即在患者日常生活的環境（通常是指社區）中，患者適應生活的能力和功能表現。而針對某一症狀或者某些症狀群的治療，通常僅僅具有短暫的臨床意義。評估患者在真實世界的轉歸，不僅需要更好的工具，也需要更長的療程。操作起來特別是在使用隨機對照臨床試驗（RCT）方法時難度也更大。發表在《美國精神病學雜誌》[Am J Psychiatry 2012，169:710]上的一篇文章可以說是這類研究的示範。

　　該研究選取107例門診精神分裂症患者，隨機分成3組，分別接受認知修複（cognitive remediation）、功能適應性技能培訓（functional adaptation skill training）與聯合治療（先接受認知修複，再接受功能適應性技能培訓）。患者的臨床症狀、神經認知、社會能力、功能能力，以及由病案管理人評定的真實世界的行為表現均在基線和治療結束以及12周的延長期中進行評估。結果顯示，認知修複治療可改善患者的認知功能，且其改善效應在延長期還能保持。社會能力在功能適應性技能培訓及聯合治療組中都得到顯著改善，但認知修複治療沒有這種效果。在聯合治療組中，功能能力的改善更為明顯和持久。單用認知修複治療對真實世界行為的改善並無顯著作用。但是如果聯合功能技能訓練，則可以在治療後及延長期明顯改善患者在社區或家庭中的生活與工作技能。

　　該研究證實了在短期內認知修複治療可以明顯地改善患者的認知功能。而若聯合社會技能訓練，則可對患者的功能與真實世界的行為改善有明顯的作用。

　　孤獨症譜係障礙已成為全球性公共健康問題

　　孤獨症譜係障礙——發病率上升？

　　2012年，《時代》周刊評出了年內十大醫學突破，其中，第五大突破是“孤獨症逆轉的希望”。

　　近年來，孤獨症譜係障礙已經成為全球性的公共健康問題。在美國，每88位兒童中，就會有1例孤獨症譜係障礙患兒。在韓國，這一比例甚至高達1：38。不少專家認為，孤獨症譜係障礙的發病近年來有上升趨勢，其致病風險可能與母親孕期用藥、殺蟲劑使用以及與交通擁堵相關的汙染等有關。但是，在英國成年人中進行的流行病學調查顯示，孤獨症譜係障礙的流行率大概為1%，似乎並沒有證實孤獨症譜係障礙的發病有增加趨勢。

　　早期丹佛訓練——有助於改善孤獨症譜係障礙患兒大腦活動

　　對1~3歲的孤獨症譜係障礙的患兒進行早期丹佛模式訓練（Early Start Denver Model program，ESDM，其內容主要是社交行為和言語的強化培訓），可以顯著改善孤獨症患兒對人臉和物品的視覺加工過程。

　　孤獨症患兒通常對無生命物體的注視程度要遠遠強於對人臉的注視，同時，其腦部也會有相應的更高的活動。經過兩年的ESDM，可使患兒的大腦活動過程發生逆轉，即，患兒對人臉的關注程度要顯著高於對無生命物體的關注。這基本上已經與正常發育兒童的大腦活動沒有太多的區別了。當然，這種轉變是建立在為期2年的、由受過專門培訓的輔導老師進行一對一每周數小時的培訓和指導基礎上的。

　　對孤獨症譜係障礙患兒進行早期丹佛模式訓練，是有著諸多的基礎研究作為理論依據的。發表在《美國精神病學雜誌》[Am J Psychiatry 2012 ，169（6）：589]上的文章，揭示了6~24個月大的孤獨症高危嬰幼兒大腦白質纖維束的發育變化過程，提示在未出現孤獨症行為表現之前，嬰幼兒大腦已經有孤獨症類似的白質纖維束損害。而在出現臨床表現後，其大腦的病理變化會更為加劇。

　　通過觀察接受早期丹佛模式訓練的孤獨症譜係障礙的嬰幼兒的靜息態腦電圖（EEG）的動態變化，發現患兒大腦存在一定的改善空間。該論文發表於《公共科學圖書館·綜合》[PLoS One 2012，7（6）：e39127]雜誌。

　　孤獨症相關研究成為關注熱點

　　近年來，孤獨症相關研究成為眾多學科領域關注的熱點。不少研究者開始介入到對孤獨症的研究當中。可以說，孤獨症研究為精神醫學的一個絕好的教學範例，可以幫助我們從遺傳學、大腦發育和行為學層麵上了解這樣一個大腦疾病的發生發展軌跡。在一些西方國家，孤獨症已經上升成為與艾滋病具有“近似政治地位”的疾病，對於研究和服務的投入大幅度增加，相信在這一領域所進行的大量研究，最終能夠令廣大患兒和其家庭受益。

　　精神科藥物治療須權衡利弊

　　在臨床上，對於精神科藥物治療可能引起的不良作用與未治疾病可能帶來的危害，需要進行仔細的平衡。這種“保持平衡”的最高技巧莫過於在母孕期用藥這一問題上的高難度了。

　　抑鬱症是十分常見的精神障礙，而女性的妊娠期和分娩後，又常常是抑鬱症的高發階段。已經有大量研究表明，母親妊娠期服用抗抑鬱藥物，會對新生兒造成諸多不良影響，從新生兒肺門動脈高壓到新生兒戒斷綜合征等。但是，去年發表在《美國精神病學雜誌》[Am J Psychiatry 2012，169（11）：1165]上的一篇文章，通過大量的研究數據闡明，與其說新生兒出現的各種問題是母親妊娠期間服用5-羥色胺再攝取抑製劑（SSRI）或5-羥色胺及去甲腎上腺素再攝取抑製劑（SNRI）等抗抑鬱藥物造成的，倒不如更為確切地說是母親妊娠期間抑鬱發作造成的。研究者認為，妊娠女性的抑鬱發作，會對腹中的胎兒造成更多的不良影響，乃至導致出生後一係列的行為異常，這種異常甚至可遷延更長時間。積極控製妊娠期抑鬱症，能夠改善新生兒的狀況，而抗抑鬱藥物對胎兒的不良影響是微乎其微的。

　　以此為例，我們仍然需要認真思考在長期服藥所帶來的不良反應與疾病發展本身可能造成的不良後果之間，如何能夠找到令醫患雙方都能夠滿意的平衡。

公共精神衛生

　　精神衛生的巨大挑戰及6個目標

　　2011年，《自然》（Nature）雜誌發表了在征詢全球數百位精神衛生方麵的專家後做出的“精神衛生的巨大挑戰”戰略對策研究結果。

　　在這個專家共識中，全球精神衛生領域所麵臨的巨大挑戰被分解為6個目標：① 確認原始病因、危險因素和保護性因素；② 推動預防並實施早期幹預；③ 改善治療水平並擴大服務可及性；④ 提高對精神疾病全球負擔的認識；⑤ 提升人力資源能力水平；⑥ 改進衛生服務體係與政策響應水平。在6個目標下麵，又細分出25個挑戰，並進一步分解成25個研究問題。

　　該項目由美國國立精神衛生研究所（NIMH）資助，其發起是基於如下圖所示的一些數據。

　　應對精神衛生巨大挑戰重在預防

　　精神衛生巨大挑戰對策項目特別強調了對精神疾病的預防。絕大多數精神障礙都起病於兒童或青少年期，會持續很久甚至終生。不論發病後的治療以及康複措施多麼到位，在減輕疾病損害上的作用也會受到限製。因此，在上述目標一中，首先提到要在生命的整個周期中尋找和確認“能夠修正”的社會與生物學危險因素，其次是了解貧困、暴力、戰爭、移民和災難對精神疾病發生的影響，最後要尋找精神疾病的生物學標誌物。

　　實際上，在整個精神醫學的曆史中，上述工作不乏成功的先例。例如，麻痹性癡呆的病因學確認和有效治療手段——青黴素的問世，使得曾經占據精神病院一半床位的腦梅毒患者成為精神科和神經科的罕見病例。而對於酒精依賴所致精神障礙的艱苦卓越的臨床工作，使得我們能夠清晰地辨認酒依賴患者的種種特征性的臨床表現，如震顫譫妄、柯薩科夫綜合征等。這些臨床精神病理表現雖然不是嚴格定義的“生物學標誌物”，在疾病診斷上的價值卻絲毫不遜於客觀診斷指標。隨著研究投入的不斷增加，特別是多學科研究團隊的整合，會使目標一的實現早一天到來。

　　作為回應，不少國家都采取了一些措施來應對精神衛生挑戰。例如，加拿大投入2000萬美元支持在發展中國家開展的15個有助於提高精神科診斷和改善精神衛生服務的項目； 英國在20個國家開展了30個項目； 美國以NIMH牽頭，建立了“低-中收入國家國際精神衛生研究合作中心”項目，每個中心包括5個國家。

　　期望我國能夠在政府層麵上更多地重視精神疾病的研究，整合多學科專家，製定中長期的研究規劃。在研究投入方麵，既要關注基礎科學，也要關注應用和推廣，特別是旨在提高精神衛生服務的公平性、可及性以及提高精神衛生從業人員業務能力的政策性研究，使我國的精神衛生事業能夠與我國的經濟社會同步發展。