自閉症譜係障礙(ASD)是一種常見的神經精神障礙，存在刻板的行為和社交能力障礙。已有研究表明內側前額葉皮層(mPFC)區域自閉症相關基因突變引起社交障礙。mPFC傳入到前扣帶回皮層(ACC)、紋狀體、伏隔核(NAc)、基底外側杏仁核(BLA)等多個腦區共同構成“社交大腦”，影響社交能力。

ASD和焦慮症是高度共患疾病，患有ASD的兒童對焦慮症的易感性增加。跨膜蛋白74(TMEM74)是一個自噬相關基因，在成年人腦內高度聚集，通過影響BLA神經元超極化激活的陽離子通道1(HCN1)離子通道調控焦慮行為。

2023年1月23日南京醫科大學基礎醫學院盧應梅教授與藥學院韓峰教授團隊在Molecular Psychiatry雜誌發表文章揭示內側前額葉皮層投射到紋狀體、杏仁核的不同環路調控自閉樣和焦慮樣行為。

研究人員發現TMEM74敲除小鼠表現出埋珠次數增多、自我理毛行為增多等重複刻板行為，在三箱社交行為中存在社交新穎性障礙。與此同時，TMEM74敲除小鼠也表現出焦慮樣行為。

在社交過程中TMEM74敲除小鼠前邊緣皮層(PL)區域神經元活性增強，高度興奮性，ACC區域並沒有這種變化。此外，自閉症模型小鼠PL區域TMEM74表達降低。化學慢性抑製TMEM74敲除小鼠PL區域錐體神經元後能夠減少重複刻板行為，改善社交障礙。

圖1：TMEM74敲除小鼠存在自閉樣和焦慮樣行為障礙

通過病毒載體工具特異性增加TMEM74敲除小鼠PL區域TMEM74後能夠明顯減少重複刻板行為、緩解社交障礙和焦慮障礙。進一步通過CRISPR/Cas9技術特異性敲低PL區域錐體神經元TMEM74引起小鼠出現自閉樣和焦慮樣行為障礙，這些結果表明PL區域錐體神經元TMEM74在自閉樣和焦慮樣共患行為障礙中發揮重要作用。

圖2：敲低TMEM74引起小鼠出現自閉樣和焦慮樣行為障礙

病毒示蹤實驗發現PL區域錐體神經元投射到背側紋狀體(dSTR，簡稱為PL–dSTR環路)，光激活該神經環路引起小鼠重複刻板行為和社交新穎性障礙，不引起焦慮樣行為。在社交過程中TMEM74敲除小鼠dSTR區域神經元活性升高，光抑製PL–dSTR環路後可明顯改善TMEM74敲除小鼠的自閉樣行為障礙。

dSTR區域主要存在快閃中間神經元(fast-spiking interneurons)和中型多棘神經元(MSNs)。在三箱社交行為和自我理毛行為實驗中TMEM74敲除小鼠快閃中間神經元放電活動增強，MSNs神經元放電活動減弱。

病毒示蹤實驗也發現PL區域錐體神經元投射到BLA(簡稱為PL–BLA環路)，光激活該神經環路後可引起焦慮樣行為，但並不引起重複刻板行為。光抑製TMEM74敲除小鼠PL–BLA環路後能夠改善焦慮樣行為，但不影響自閉樣行為。逆行示蹤病毒實驗發現BLA神經元主要投射到PL區域的中間區域，PL–dSTR環路和PL–BLA環路幾乎不存在重疊。

圖3：不同神經環路調控自閉樣和焦慮樣行為障礙

本文基於之前研究發現TMEM74敲除小鼠同時存在自閉樣和焦慮樣行為障礙，通過病毒示蹤實驗發現前邊緣皮層投射到杏仁核環路調控焦慮樣行為，投射到背側紋狀體環路調控自閉樣行為障礙，揭示了自閉症和焦慮症共患的神經環路機製。

原始出處：

Luo， YF.， Lu， L.， Song， HY. et al. Divergent projections of the prelimbic cortex mediate autism- and anxiety-like behaviors. Mol Psychiatry (2023). https：//doi.org/10.1038/s41380-023-01954-.