在現代社會，焦慮似乎無處不在，工作焦慮、肥胖焦慮和感情焦慮，這些大大小小的焦慮充斥了我們的生活。但你是否思考過，你為什麼會產生焦慮這種感覺，導致焦慮的源頭又有哪些?
近日，加州理工學院Sarkis Mazmanian教授團隊在Nature期刊發表了題為：A gut-derived metabolite alters brain activity and anxiety behaviour in mice的研究論文。
該研究發現，腸道內的細菌能夠將飲食中常見的氨基酸酪氨酸轉化為4-乙基苯基硫酸酯(4EPS)，4EPS可穿越血腦屏障並降低大腦中形成髓鞘的神經少突膠質細胞成熟，導致焦慮的出現。這項工作有助於揭示最近觀察到的腸道微生物群變化與複雜的情緒行為有關的分子機製。
人類和其他哺乳動物一樣，身體被包括細菌、病毒和真菌在內的數萬億微生物占據，其中大部分棲息在人類的腸道，這些微生物被統稱為共生菌群。從某種意義上來說，“人”是一個由人類和共生菌群的多元複合體。
更重要的是，腸道菌群會影響宿主的免疫係統和新陳代謝，大量的腸道微生物組學研究表明腸道菌群能在一定程度上影響著我們的健康、體質、性格甚至思維。
過去幾年的研究已經將腸道菌群與大腦功能和情緒聯係起來，例如患有某些神經係統疾病的人有明顯不同的腸道菌群。此外，對小鼠的研究也表明，操縱這些腸道菌群可以改善神經發育或加劇神經退化症狀。
這項新研究的第一作者Brittany Needham博士說：“腸道菌群與大腦之間的因果聯係是十分複雜的，而不僅僅是疾病狀態和某些微生物的存在或不存在之間的聯係。因此，我們試圖理解腸道和大腦之間的分子信息，以及分析這些信號如何導致行為的改變。”
腸道細菌釋放的4EPS會加重焦慮行為
這項研究的重點是一種名為4-乙基苯基硫酸酯(4EPS)的細菌代謝物。4EPS最初是由腸道內的微生物產生的，然後被吸收到血液中，在人和小鼠體內循環。2013年，Sarkis Mazmanian實驗室就發現，這種特殊的分子在神經發育發生改變的小鼠中含量更高，特別是在患有自閉症和精神分裂症的小鼠模型中。
雖然改變的微生物組在其他方麵與健康的微生物組也有不同，但4EPS水平是迄今為止差異最大的。此外，在對231份人的血液樣本進行篩選後發現，自閉症兒童的4EPS水平是正常兒童的7倍。
在這項工作中，該團隊專注於4EPS對小鼠焦慮模型的影響。小鼠的“焦慮”是通過它們在新空間探索或躲藏的意願以及在危險環境中度過的時間來衡量的。大膽的老鼠會探索一個新的空間，四處嗅探，但焦慮的老鼠會躲藏起來，就像麵對捕食者一樣，而不是探索。
該研究比較了兩組實驗室小鼠：實驗組小鼠被植入兩種基因改造後能產生4EPS的細菌，對照組小鼠的細菌除了缺乏產生4EPS的能力外，其他都是相同的。然後，這些小鼠被帶到一個新的場地，研究人員對每隻小鼠的行為進行觀察。
與非4EPS小鼠相比，具有4EPS的小鼠探索該區域的時間更少，隱藏的時間更多，這表明它們的焦慮水平更高。與此同時，對4EPS小鼠的腦部掃描顯示，除了大腦活動和功能連接的整體變化外，一些與恐懼和焦慮相關的大腦區域更加活躍。
4EPS通過影響少突膠質細胞產生焦慮感
通過觀察這些改變區域內的腦細胞，研究小組發現一種叫做少突膠質細胞的特殊細胞發生了改變。這些細胞之所以重要，部分原因是它們產生一種叫做髓鞘的蛋白質，髓鞘是神經元和神經纖維(軸突)周圍的保護層，就像電線周圍的絕緣層一樣。
研究小組發現，在存在4EPS的情況下，少突膠質細胞更不成熟，因此產生的髓磷脂更少，導致軸突周圍的絕緣層更薄。有趣的是，當用一種已知可以增加少突膠質細胞髓磷脂產量的藥物治療4EPS小鼠時，這種藥物抵消了4EPS的負麵影響——小鼠恢複了正常的髓磷脂產量，焦慮行為也減少了。
Sarkis Mazmanian教授表示，這是一個令人興奮的發現，一種特定的微生物代謝物改變了小鼠腦細胞的活動和複雜的行為，但這是如何發生的仍然是未知的。
人體臨床試驗
Sarkis Mazmanian團隊同一天還在Nature Medicine期刊發表了一篇題為：Safety and target engagement of an oral small-molecule sequestrant in adolescents with autism spectrum disorder: an open-label phase 1b/2a trial的臨床研究論文。
研究表明，通過口服藥物從小鼠中吸收和清除4EPS，可以減少其焦慮行為。研究團隊在此基礎上在30名患有自閉症和胃腸道問題的兒童中測試了這款口服藥物(AB-2004)，這項1b/2a期臨床試驗結果顯示，該口服藥物安全性和耐受性良好，患者血液中和尿液中均顯示4EPS水平降低，胃腸道健康狀況得到改善，且部分患者表現出易怒和焦慮情況減少。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41586-022-04396-8
https://www.nature.com/articles/s41591-022-01683-9
