盡管我們已經使用抗精神病藥物有效治療精神疾病半個多世紀了，但並沒有一個能最大發揮藥物優勢的確定方法。麵對不同的患者，醫生往往需要基於經驗不斷地摸索以最終找到適合的藥物。在臨床實踐中，當患者對初始治療沒有反應時，通常會選擇從一種抗精神病藥換為另一種，這就是精神分裂症早期治療中最關鍵的問題之一，即當患者對初始治療無反應時，改用另一種抗精神病藥是否可以改善患者預後。
當前指南建議對兩種不同的抗精神病藥無反應的患者使用氯氮平，前提是每種藥物治療需給予足夠的劑量，療程至少6周。因此，首發患者可在開始治療後的12周內接受氯氮平治療。然而在臨床上，開始治療與開始氯氮平之間的間隔可能長達10至12年。
先前的一項試驗發現氨磺必利和奧氮平在治療首發精神分裂症方麵具有相似的療效。對於大多數對抗精神病藥無反應的精神分裂症患者，現有證據支持的幹預措施中最好的是使用氯氮平治療。那麼及時轉換抗精神病藥或早期使用氯氮平是否可以改善首發精神分裂症患者的預後呢?
據此一項曆時6年餘的三期研究在14個歐洲國家和以色列27個研究中心的醫院展開，共招募了符合條件的481位參與者。在研究的第一階段所有患者均以4周開放標簽的氨磺必利(200-800毫克/天)治療。在第2階段開始時，未從第1階段緩解的患者被隨機分配為1：1的奧氮平(5-20毫克/天)或氨磺必利(200-800毫克/天)雙盲治療6周。第3階段時，在第2階段未緩解的個體繼續接受氯氮平(100-900毫克/天)開放標簽治療12周，總計22周。研究者分別在第1、2、4、6、8和10-22 周收集相關的療效、安全性和耐受性結果的數據。對於在第3階段完成後未達到緩解標準的患者則在第3階段結束後26周(基線的48周)進行隨訪，評估PANSS並收集其重新住院數據。對於所有開始第1期的患者，在基線後74周進行隨訪，評估症狀的嚴重程度和當前的臨床診斷，並收集入院的數據。主要結局指標是在第1階段以及第2階段的最終訪視時症狀緩解的患者人數。
值得注意的是，該研究中症狀緩解是根據Andreasen的標準定義的：PANSS評定的八種特定症狀(項目P1、P2、P3、N1、N4、N6、G5和G9)最多僅輕度出現(最高評分為3)，並未采用量表減分率至少20%為標準。
在最終接受指定治療的446位患者中有371位(83%)完成了開放標簽的氨磺必利治療，其中250位(56%)患者在1期後獲得緩解。93位未緩解的患者持續了6周雙盲切換試驗，有72名(77%)患者完成試驗(奧氮平為39名，氨磺必利為33名)，氨磺必利治療緩解的患者為15(45%)位，而奧氮平治療緩解的患者為17(44%)位。在治療10周後仍未緩解的患者有40位，有28位(70%)開始接受氯氮平治療。18(64%)位患者完成了12周的治療，其中5位(28%)得到了緩解。
根據研究結果可以看出在首發精神分裂症中從氨磺必利轉換為奧氮平並不能改善臨床結局。在隨機分配到2期治療的93名患者中，無論是繼續使用氨磺必利還是改用奧氮平治療，幾乎均以相等的比例(45%)獲得緩解。此外，用根據症狀改善作為疾病緩解定義時，兩組的臨床結局也相似。這說明如果患者使用第一種抗精神病藥物無效，換用另一種藥物並不比繼續使用原來的藥物更有效。
經過10周的治療，研究中大多數患者的症狀能得到緩解。在最初的446例患者中，隻有28例(6%)使用了氯氮平。盡管最後隻有5名接受氯氮平治療的患者得到了緩解，但總體來說患者症狀明顯改善，PANSS總評分平均降低了18分以上。這說明即使缺乏充分的症狀緩解，在首發精神分裂症患者的早期治療中提供氯氮平也可能獲得臨床改善。研究分析了藥物劑量和血液藥物濃度發現症狀緩解期和非緩解期的藥物劑量相似，未緩解期個體的劑量在所有階段中均較高，這表明不緩解並不是因為劑量不足。同樣，盡管給予的氯氮平劑量較低(280-300 毫克/天)，但未緩解的個體的血藥濃度是足夠的(> 350 ng / L)，因此低緩解率不太可能與劑量不足有關。
總之，首發精神分裂症患者接受最低限度治療後改用抗精神病藥物並不能改善預後。雖然在治療早期改用氯氮平並不能大大提高緩解患者的比例，但確實可以顯著改善症狀。相應的單純采用一種抗精神病藥物治療足夠長時間再評價療效可以使這部分無效的患者盡早被發現，以便盡早開始氯氮平治療。
研究中使用的療法，即用一種單一的抗精神病藥治療長達10周，然後在未緩解的個體中使用氯氮平，可以在22周之內使第一階段中四分之三以上的首發患者得到緩解。也就是說對於大多數患者而言，序貫使用氨磺必利和氯氮平這種簡單的治療方法，可以在精神分裂症的早期實現症狀緩解。
參考文獻
Kahn, RS;Winter van Rossum, I;Leucht, S;Sommer, IE;et al. Amisulpride and olanzapine followed by open-label treatment with clozapine in first-episode schizophrenia and schizophreniform disorder (OPTiMiSE): a three-phase switching study.Lancet Psychiatry. 2018-10-01;5(10):797-807.
