《轉》譯

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科學家們首次利用基因編輯技術修正了人類早期胚胎中的致病突變。研究人員使用CRISPR-Cas9係統在胚胎發育的最早階段對導致肥厚型心肌病的基因突變進行了安全修複，使得遺傳缺陷不會傳給子孫後代。

該重量級研究成果發表於《自然》雜誌，研究由俄勒岡健康與科學大學、韓國基礎科學研究院、美國Salk生物學研究所和深圳國家基因庫合成與編輯平台合作完成。

Salk生物學研究所教授兼本文的研究作者Juan Carlos Izpisua Belmonte說：“得益於幹細胞技術和基因編輯技術的不斷進步，我們終於開始修複影響數百萬人的致病基因突變。基因編輯技術仍處於起步階段，即使這一初步的研究成果被認為是安全有效的。”

肥厚型心肌病(Hypertrophic cardiomyopathy，HCM)，是以心室肌肥厚為突出特征的原發性心肌病，患病率約為1/500，是一種全球性疾病，也是青壯年運動員猝死的主要原因之一。大多數的肥厚型心肌病均由基因突變導致，MYBPC3基因突變是最為常見的遺傳突變。具有MYBPC3基因突變的人有50%的概率將其傳給後代，所以利用基因編輯技術在胚胎中修複MYBPC3致病突變，為從根本上治愈該種家族性遺傳疾病帶來了希望。

研究人員由HCM男性捐贈的皮膚活檢中誘導產生多能幹細胞，並針對該幹細胞開發了基於CRISPR-Cas9的基因編輯策略，該策略將專門針對MYBPC3基因突變進行修複。通過Cas9酶切割靶向突變的MYBPC3基因，通過使用合成的DNA序列或MYBPC3基因的非突變拷貝作為模板，使供體細胞自身的DNA修複機製在下一輪細胞分裂過程中修複MYBPC3突變。

在該研究中，研究人員使用正常人的卵子和攜帶MYBPC3雜合致病突變的精子體外受精產生受精卵，將CRISPR-Cas9係統組件注射到早期胚胎中。然後，他們在單細胞水平上分析早期胚胎中的所有細胞的修複情況，以了解CRISPR-Cas9係統如何有效地修複致病突變。

科學家們驚訝於這種方法的安全性和有效性。結果證實不僅高比例的致病突變得到修複，而且基因修複過程並沒有引起任何可檢測的脫靶突變和基因組不穩定性，脫靶突變和基因組不穩定性是基因編輯技術的主要問題。此外，研究人員將開發一個更加強大的編輯策略，以確保其在所有細胞中一致地進行突變修複。

“盡管在培養皿中培養的患者細胞的修複率很低，但是CRISPR-Cas9技術在糾正胚胎細胞中MYBPC3基因突變功能似乎非常強大。”研究人員Jun Wu說，Jun Wu也是該論文的共同作者。研究小組發現，令人驚訝的是，胚胎優先使用內源性野生型基因拷貝作為修複模板進行編輯修複，能夠達到極高的修複效率。該研究小組正是利用了早期胚胎特有的DNA修複機製，成功地修複了致病基因突變。

“我們的研究結果揭示了早期胚胎編輯在單基因遺傳病安全防治方麵的重大潛力，對基因編輯技術的發展和應用將起到重要的推動作用。”研究人員Izpisua Belmonte補充道。

參考資料：

Hong Ma et al. Correction of a pathogenic gene mutation in human embryos,Nature(2017).DOI: 10.1038/nature23305