阿立呱唑屬於非典型抗精神病藥;由於機製獨特,有時也被稱為“第2.5代抗精神病藥”、“第三代抗精神病藥”或“DA係統穩定劑”。該藥具有抗精神病及心境穩定效應,可有效治療一係列精神障礙。
作用機製
▲ 部分激動D2受體(6%):理論上講,在多巴胺濃度較高時降低多巴胺輸出,可改善陽性症狀;在多巴胺濃度較低時增加多巴胺輸出,可改善認知、陰性及心境症狀。
▲ 部分激動D3受體:可能與其療效有關,如改善認知症狀。
▲ 阻斷5-HT2A受體:可導致特定區域內多巴胺釋放增加,減少錐體外係反應等運動副作用,並改善認知和情感症狀。
適應證和禁忌證
阿立呱唑已獲美國食品及藥物管理局(FDA)批準,用於治療13歲及以上個體的精神分裂症,以及精神分裂症的維持治療;單藥或輔助治療10歲及以上急性躁狂/混合躁狂,單藥或與其他藥物聯合用於雙相障礙的維持期治療;輔助治療抑鬱;治療6-17歲孤獨症相關的易激惹。肌注劑型用於治療精神分裂症及雙相障礙相關的急性激越。
此外,阿立呱唑有時被超適應證用於治療其他精神病性障礙(如妄想性障礙)、癡呆相關行為紊亂、兒童青少年行為紊亂、衝動控製相關障礙等。
在中國,阿立呱唑的適應證為精神分裂症。
阿立呱唑不能用於癡呆相關精神病的治療。禁用於已知對該藥過敏的患者。
用法用量
如下表:
阿立呱唑平均消除半衰期為75小時,理論上可一日一次給藥;為降低峰濃度,可一日兩次給藥。為避免失眠,可早、中服用,避免夜間服用。
▲聯用CYP3A4、CYP2D6抑製劑時需減量
阿立呱唑聯用CYP3A4抑製劑(如酮康唑)或CYP2D6抑製劑(如奎尼丁、氟西汀、帕羅西汀)時,劑量應減少50%。停用CYP3A4 、CYP2D6抑製劑後,逐漸增至正常劑量。
國外數據顯示,阿立呱唑與一種強效CYP2D6、CYP3A4抑製劑聯用時,劑量應減少50%;同時聯用CYP2D6、CYP3A4兩種強效抑製劑,劑量應減少75%;同時聯用CYP2D6、CYP3A4兩種中效或弱效抑製劑,初始劑量應減少75%,再逐漸調整合適用量。
▲聯用CYP3A4誘導劑時需加量
阿立呱唑聯用CYP3A4誘導劑(如卡馬西平)時,劑量應加倍,可加至20-30mg/d。停用CYP3A4誘導劑後,減少阿立呱唑劑量至10-15mg/d。
▲患者自身存在CYP2D6、CYP3A4代謝緩慢
國外文獻提示,患者自身存在CYP2D6、CYP3A4代謝緩慢時,阿立呱唑應減量。CYP2D6代謝緩慢者:初始劑量應減少50%,再逐漸調整合適用量;CYP3A4代謝緩慢者:初始劑量應減少75%,再逐漸調整合適用量。
換藥
由於阿立呱唑半衰期較長(75小時),從其他抗精神病藥換用阿立呱唑時,應較快增加阿立呱唑劑量(通常在3-7天內),以充分阻斷D2受體,再緩慢停用原來的短半衰期抗精神病藥,以防惡化精神病或引起激越。奧氮平和喹硫平通常在3-4周內減停;氯氮平通常需要4周以上。
藥物相互作用
阿立呱唑主要經2D6和3A4代謝。結合國內外數據,以下常用藥物應避免與阿立呱唑聯用,必要時選擇替代藥物。
說明:帶*者為國內數據,其餘為國外數據
【】
另外,阿立呱唑主要作用於中樞神經係統,在與其它作用於中樞神經係統的藥物及乙醇合用時應慎重,建議患者在服用阿立呱唑時避免飲酒。阿立呱唑具有一定的抗腎上腺素能α1受體效應,故可能增強某些降壓藥的作用。吸煙主要誘導1A2和2E1,對阿立呱唑的血藥濃度無顯著影響。
服用阿立呱唑通常無需考慮進食因素,餐前及餐後服用均可。
不良反應
阿立呱唑與副作用相關的主要藥理學效應如下:
▲ 部分阻斷D2受體(94%):阿立呱唑與D2受體親和力較強,錐體外係反應較常見,尤其是靜坐不能。
▲ 激動D2受體:可導致焦慮及失眠。
▲ 部分激動5-HT1A受體:可導致焦慮及頭痛。
▲阻斷α1受體:可導致頭暈、體位性低血壓等。
阿立呱唑與膽堿能毒蕈堿樣M受體無明顯親和力,對組胺H1受體的親和力也弱於其他大部分抗精神病藥。
阿立呱唑總體耐受性良好,常見的不良反應主要有頭痛、失眠、惡心、嘔吐、嗜睡、頭暈、低血壓、靜坐不能、震顫及肌張力障礙等。下表列舉阿立呱唑用於不同疾病時發生的不良事件(發生率≥5%且高於安慰劑組):
FDA曾發布安全警告,指出阿立呱唑可能導致強迫性或無法自控的衝動,包括賭博、暴食、購物、性交等;上述副作用較為罕見,可在停用阿立呱唑或減量時消失。
妊娠/哺乳安全性
FDA妊娠安全分類為C級,人類研究的數量及質量均有限。國外數據提示,妊娠第3個月暴露於抗精神病藥物的胎兒分娩後存在錐體外係反應、戒斷症狀的風險。
國內數據顯示,阿立呱唑可分泌到哺乳期大鼠的乳汁中;國外數據顯示,阿立呱唑可分泌到人乳汁中。建議服用者停止哺乳。
特殊人群
老年人、肝腎功能損害患者通常無需調整劑量;然而,肝硬化時遊離態阿立呱唑濃度升高,故理論上較低劑量即可起效。
其他注意事項
1. 可能引起癲癇和抽搐,慎用於有癲癇病史和降低癲癇發作閾值的疾病;
2. 慎用於已知心、腦血管疾病、低血壓患者,可能增加腦血管不良事件風險(如中風、短暫性腦缺血發作、死亡),使用時需監測心率和血壓;
3. 具有潛在的認知、運動損害風險,可導致嗜睡,影響判斷、思考、運動技能。患者操作危險性器械(如汽車)時需小心;
4. 抗精神病藥與食管運動障礙和誤吸有關,慎用於有吸入性肺炎危險的患者;
5. 有疑似惡性綜合征(NMS)個案報道;
6. 有遲發性運動障礙風險,若發現臨床指征,應考慮停藥;
7. 國外數據提示,阿立呱唑還應慎用於帕金森病患者(可能加劇其運動障礙);若患者有白細胞顯著減少或藥物誘導的白細胞/中性粒細胞減少病史,服用阿立呱唑時需監測全血細胞計數(CBC);
8. 若在當天意識到漏服,則應在當天盡早補上應服的劑量;若第2天才意識到漏服,則跳過本次劑量,繼續按常規服藥。勿服用“雙份”劑量。
參考文獻:
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