接上文：
三、抗精神病藥：“神經毒性”還是“神經保護”？
1. 抗精神病藥相關腦體積減少：影像學及屍檢研究證據
證據顯示，精神病超高危個體的腦體積已小於對照，並在進展為初發精神病的過程中進一步下降，這些變化均發生於用藥之前。同卵及異卵雙生子研究中，未患病的兄弟姐妹灰質體積同樣較少，提示精神分裂症的灰質減少主要與遺傳易感性有關，環境因素也起到了一定作用。
至於抗精神病藥是否在灰質體積的變化中扮演著角色，目前尚不十分明確。一項納入超過18,000名患者的Meta分析顯示，進行腦掃描時的抗精神病藥劑量及病程與灰質體積下降顯著相關，但抗精神病藥劑量較大同時也是疾病較重及難治的標誌，故上述結果難以解讀。此外，由於未服藥患者的相關腦區體積同樣減少，因此難以厘清疾病自身和藥物的作用。屍檢研究也得到了類似的結論。
一項為期5年的縱向研究顯示，左側額葉皮質密度的下降與住院次數呈正相關;其他證據顯示，複發時長也與腦體積減少相關，但自然研究無法確定因果關係。一項非隨機對照研究顯示，病情穩定的初發精神病患者中，停藥與未停藥患者的灰質體積下降程度並無顯著差異，且體積均顯著小於健康對照，進一步提示腦體積減少反映的可能是疾病的自然進程，而非藥物作用。
最後，精神分裂症患者腦體積的變化是否與臨床惡化相關，目前同樣不明確。總體而言，灰質體積與智商(IQ)顯著相關，但精神分裂症患者腦區與認知域相關性的模式可能異於常人。大部分研究中，灰質體積下降與認知損害及功能缺損相關;但在抗精神病藥治療後，即便灰質體積並無顯著變化，但患者的認知功能普遍有所改善。大部分研究顯示，精神分裂症患者的認知損害發生於用藥前，之後即保持穩定，也有一部分病人可在病程後期出現認知功能的下降。
另外，證據顯示氯氮平治療與灰質體積下降相關，但卻可以同時帶來臨床改善，提示腦體積變化與臨床病程的相關性較為複雜。
2. 抗精神病藥相關腦體積減少：可能機製
人們對於精神分裂症灰質體積下降的分子學機製尚不十分了解，這也阻礙了我們對於抗精神病藥與灰質體積減少相關性的理解。屍檢研究未顯示患者存在神經退行性或神經毒性的組織學改變，如神經元損失、泛素化、軸突營養不良、星狀膠質細胞增生或小膠質細胞浸潤等，而氧化應激方麵的證據則相對有力。精神分裂症患者的腦體積減少似乎主要是神經氈(neuropil)下降的結果，涉及樹突分支的減少、棘突密度的下降及胞體的縮小。
一項大型研究對第一代及第二代抗精神病藥的氧化應激、興奮毒性及炎症效應進行了比較，第二代抗精神病藥總體表現更優。事實上，第一代及第二代抗精神病藥的分類帶有一定的主觀色彩，兩者無論是在相對療效還是與灰質體積減少的相關性方麵證據並不一致，但第二代藥物的神經係統副作用更輕。例如，遲發性運動障礙(TD)可能是神經毒性的標記物，且與穀氨酸能及氧化應激過度相關，這一現象在使用第一代抗精神病藥的患者中更為常見。
一項meta分析顯示，第一代抗精神病藥劑量較高時，腦體積減少更顯著，而第二代抗精神病藥則相反。由於第二代抗精神病藥存在較高的異質性，劑量可能也具有潛在效應，故目前尚無法明確得出疾病/藥物相關腦體積減少的相對效應及機製。
3. 抗精神病藥相關腦體積減少：來自動物研究的證據
一些動物研究顯示，抗精神病藥可能具有致神經退行效應。針對短尾猿及大鼠的研究顯示，相比於對照，氟呱啶醇及奧氮平治療下的動物均出現了顯著的腦體積減少。由於物種差異及動物缺乏精神分裂症的病理生理學進程，上述結果能否外推至人類並不確定。一種可能性在於，抗精神病藥對於正常大腦可能具有破壞作用，但在存在精神分裂症相關神經病理學變化的情況下對大腦具有保護效應。
總結
抗精神病藥與腦體積改變的相關性存在若幹混雜因素，如潛在疾病本身的影響，以及高劑量用藥究竟是進行性腦體積減少的原因還是結果。一些動物研究雖得到了一些陽性結果，但仍需針對人類開展更多對照研究。部分研究中，相比於第一代抗精神病藥，第二代藥物相關的腦體積減少相對較輕，但總體臨床獲益的證據並不一致。
四、抗精神病藥相關多巴胺超敏的探討
在氯丙嗪及相關吩噻嗪類藥物進入臨床後不久，就有人擔心抗精神病藥治療，尤其是高劑量治療，會導致一些患者在停藥後更容易複發。的確有研究顯示，相比於低劑量或未用藥患者，由高劑量抗精神病藥換為安慰劑後患者複發風險更高。然而，其原因也可能是使用低劑量藥物或未用藥的患者病情較輕，而與藥物本身無關，目前也尚無此方麵的隨機對照研究。近年來的一項meta分析顯示，驟停與漸停第一代/第二代抗精神病藥在複發率方麵並無顯著差異，且藥物相比於安慰劑的收益在分別排除掉隨訪3、6、9個月內複發的個體時保持相當，提示停用抗精神病藥後的複發很可能並非醫源性，因為藥物的敏感化效應似乎應該隨時間的推移而逐漸減弱。
1980年，Chouinard及Jones提出了“超敏性精神病”(supersensitivity psychosis)的概念：患者對抗精神病藥逐漸產生耐受，即所需要的劑量逐漸升高，並在停藥後麵臨較高的快速複發風險。出於對D2受體超敏的擔心，人們開始探討間斷給藥的治療策略;例如，每周給藥至少4天的療效與每天給藥大致相當，而更長的給藥間期則可升高複發風險，尚無研究顯示間斷給藥的療效優於每天給藥。
除D2受體密度的升高外，包括氯氮平在內的抗精神病藥還可能導致皮質D1受體的延遲性下調。針對猴子的研究顯示，以相當於臨床治療劑量的氟呱啶醇治療1-4個月後可導致顯著的工作記憶受損，而短期給予D1受體激動劑則可改善這一狀況;研究者認為，慢性氟呱啶醇治療可導致D1受體脫敏。然而針對精神分裂症人類患者，臨床意義仍有待進一步澄清：初發精神分裂症患者並未出現類似的認知受損軌跡。
總結
盡管來自動物模型的證據顯示，抗精神病藥可導致D2受體敏感化及D1受體脫敏，但針對人類患者的臨床研究尚未明確顯示，抗精神病藥可惡化精神分裂症病程、升高複發風險及導致認知受損。
結論
來自大量隨機對照研究的證據強烈顯示，對於精神病的初始治療及複發預防而言，抗精神病藥可帶來顯著獲益。盡管自然研究顯示，一小部分初發精神病患者可能無需藥物治療即可緩解，或在停藥後的很長時間內保持病情穩定，人們目前尚無臨床指標或生物標記物對這一群體進行前瞻性的識別。鑒於複發與推遲治療與不良轉歸相關，不用藥或停藥可能存在風險。
針對抗精神病藥究竟具有神經毒性還是神經保護效應，來自前臨床動物研究的證據並不一致;基於現有影像學數據，腦體積減少究竟是抗精神病藥所致還是疾病所致，也難以得到明確結論。
總而言之，現有證據並不支持抗精神病藥長期“弊大於利”的觀點。患者及其家人應了解支持抗精神病藥療效的證據，以及不同藥物副作用的差異。研究者則需進一步開展試驗，對停藥與堅持用藥的風險收益比進行量化，並找到相關的生物標記物，以協助臨床決策及實現個體化診療。
文獻索引;Goff DC, et al. The Long-Term Effects of Antipsychotic Medication on Clinical Course in Schizophrenia. Am J Psychiatry. 2017 May 5:appiajp201716091016. doi: 10.1176/appi.ajp.2017.16091016. [Epub ahead of print]
