30-50%的抑鬱症(MDD)患者對一線抗抑鬱藥應答不佳。針對這一狀況，多部臨床指南推薦聯用鋰鹽增效治療。一項納入了10項meta分析的研究顯示，相比於聯用安慰劑，在各種抗抑鬱藥(主要為TCAs)的基礎上聯用鋰鹽治療單雙相抑鬱療效更佳。

既往研究顯示，丙米嗪聯用鋰鹽的抗抑鬱療效顯著優於米氮平或氟伏沙明聯用鋰鹽，而針對文拉法辛聯用鋰鹽的研究則相對較少。考慮到丙米嗪+鋰鹽的療效較為明確，而TCAs類藥物的耐受性不佳，若文拉法辛+鋰鹽的療效不劣於前者，則有望成為相對理想的替代治療手段。

一項5月6日在線發表於Acta Psychiatr Scand(影響因子 6.128)的非劣效性研究中，來自荷蘭的一組研究者開展了一項隨機對照研究，試圖針對一組病情嚴重的抑鬱住院患者采用兩步式治療策略，即首先采用丙米嗪或文拉法辛單藥治療，針對應答不佳者聯用鋰鹽增效，並對兩種治療方案的療效及耐受性進行比較。

研究方法

受試者年齡要求18歲以上，MDD診斷明確，基線HAM-D≥17;雙相障礙、既往罹患精神病性障礙、當前發作曾對丙米嗪或文拉法辛應答不佳、過去3個月內存在酒藥依賴、IQ<80、存在(潛在)妊娠/哺乳、罹患影響中樞神經係統的嚴重軀體疾病、存在研究治療藥物禁忌證、存在電休克治療(ECT)直接適應證的患者被排除在外。研究分為兩個階段：

階段一（單藥治療期）

受試者以1:1的比例被分入丙米嗪或文拉法辛組，接受為期7周的雙盲治療。丙米嗪以75mg/d起始，2天後加量至150mg/d，第15天調整劑量，使得該組每名受試者在第21天時實現丙米嗪+地昔帕明血藥濃度200–300ng/ml，並在此狀態下接受至少4周的足量治療。

文拉法辛以75mg/d起始，每天一次，並逐漸加量，第11天時達到300mg/d，第14天仍無應答的受試者在第15天加量至375mg/d，並在此狀態下接受至少4周的足量治療。此階段為期7周。

階段二（增效治療期）

若階段一結束時HAM-D>13，則被視為應答不佳，並進入階段二治療。原抗抑鬱藥繼續維持雙盲治療，並在排除鋰鹽禁忌證的基礎上聯用鋰鹽，起始劑量600mg/d，每天一次;每名患者的血鋰水平均控製在0.6–1.0mmol/L。此階段為期4周。

研究主要轉歸為階段二結束時的治療應答人數，以確定文拉法辛相比於丙米嗪的非劣效性，其中治療應答定義為HAM-D自基線減分≥50%;次要轉歸包括緩解(HAM-D≤7)及HAM-D的減分情況。具體數據分析方法(LOCF、Kaplan–Meier法等)可查看原文。

研究結果

88名受試者被隨機分入丙米嗪組(n=44)及文拉法辛組(n=44)，兩組基線HAM-D平均總分為27.2(5.3)及26.1(4.8)，提示病情嚴重。共有44人進入階段二。少數患者聯用了苯二氮䓬、氟呱啶醇等，以控製相應症狀。主要結論如下：

治療應答率隨時間的變化(Vermeiden M, et al. 2017)

藍色：丙米嗪 綠色：文拉法辛

▲ 階段二結束時，文拉法辛組的治療應答率顯著高於丙米嗪組(77% vs. 52%，P = 0.01)。

▲ 丙米嗪組44名患者中有15人(34%)獲得緩解，而文拉法辛則為22人(50%)，差異無統計學意義。

▲ 相比於基線，丙米嗪組HAM-D平均減分為13.5分，而文拉法辛組為16.1，差異無統計學意義(Cohen’s d = 0.30)。

▲ 副作用方麵見下表：

不良事件發生率(Vermeiden M, et al. 2017)

討論

研究顯示，基於研究預設的非劣效性邊界，文拉法辛+鋰鹽增效的兩步式治療非劣效性成立，且治療應答率更佳。本項研究的局限之處在於統計學效力稍弱，且未能排除安慰劑效應的影響，以及主要針對病情嚴重的抑鬱住院患者，但後者也可能是本項研究的一大優勢。

總而言之，文拉法辛+鋰鹽的治療策略療效及耐受性均較為理想，可能為研究所針對的特定人群帶來獲益。

文獻索引：Vermeiden M, et al. A randomized clinical trial comparing two two-phase treatment strategies for in-patients with severe depression. Acta Psychiatr Scand. DOI: 10.1111/acps.12743