如何治療苯二氮䓬依賴（上）：了解苯二氮䓬

接上文：

苯二氮䓬類藥物(BZD)依賴在臨床中相當常見。3月23日發表於《新英格蘭醫學雜誌》(NEJM，影響因子59.558)的綜述中，德國慕尼黑大學Michael Soyka博士對這一臨床現象進行了回顧，並給出了治療建議。以下為下半部分，即苯二氮䓬依賴的治療。

苯二氮䓬依賴

神經學基礎

中腦腹側被蓋區(VTA)及伏隔核均為中腦緣的部分，可導致上述腦區多巴胺釋放的藥物往往具有成癮潛力。Tan等開展的裏程碑式研究顯示，苯二氮䓬類藥物也可通過調節中間神經元的GABAA受體，激活VTA的多巴胺能神經元;曾有研究指出位於VTA的含α1亞單位GABAA受體的意義。上述信息提示，苯二氮䓬類藥物導致濫用的機製與其他藥物相仿。

流行病學特征

1996-2013年期間，美國苯二氮䓬的處方量大增，過量死亡的個案同樣增加了超過4倍，2010年後進入平台期;幾乎所有的死亡個案中，患者在使用苯二氮䓬的同時也使用了其他物質。在接受阿片類藥物維持治療的患者中，有46-71%同時使用苯二氮䓬(這一比例在德國患者中為44%)，後者也增強了阿片類藥物的呼吸抑製作用。

2016年8月31日，美國食品及藥物管理局(FDA)發布了藥物安全通訊，提示阿片類鎮痛或止咳藥與苯二氮䓬聯用時的嚴重風險，包括死亡。FDA在通訊中指出，“醫務工作者應限製阿片類鎮痛藥與苯二氮䓬的聯合處方，隻有在缺乏其他治療手段的情況下方可考慮使用。”

臨床特征

早在1961年，Hollister等即發現，精神健康的個體由氯氮䓬300-600mg換為安慰劑時，可出現急驟的停藥反應，包括驚厥、譫妄及精神病。苯二氮䓬的一個特性在於，患者可以在無耐受(低劑量)的情況下發展出軀體及精神依賴。

苯二氮䓬依賴的典型行為特征包括頻繁就醫(如試圖從不同的醫生處獲取處方)、從不同藥房獲取藥物，以及重疊處方等。研究顯示，具有以下特征的患者更容易長期使用苯二氮䓬：高齡(>65歲)，由精神科醫師開具處方，規律用藥，使用高劑量，聯用其他精神藥物。

停藥症狀

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苯二氮䓬嚴重戒斷綜合征及中毒的鑒別診斷(Michael Soyka.2017)

短效苯二氮䓬類藥物的停藥症狀往往出現較早(停藥後2-3天)，而長效藥物則出現較晚(停藥後5-10天)。大部分停藥症狀均與大腦過度興奮有關，可分為軀體、心理及感覺症狀：

▲ 最輕的形式為症狀反跳，尤其是使用苯二氮䓬類藥物治療睡眠障礙的患者。

▲ 最常見的軀體症狀為肌肉緊張、虛弱、痙攣、疼痛、流感樣症狀(如出汗及顫抖)及針刺感。

▲ 最常見的心理症狀為焦慮、驚恐障礙、不安和激越、抑鬱及心境不穩、植物神經精神症狀(如震顫)、注意力難以集中、睡眠紊亂、夢魘。患者還可能出現食欲下降、心動過速、視物模糊、口幹、耳鳴、困倦及現實解體(感覺所處環境不真實)。

▲ 感知覺障礙較為常見，患者可表現為聽覺過敏、光敏、感覺遲鈍等。

上述症狀並無疾病特異性，但均為苯二氮䓬停藥反應的特征。驚厥也絕不鮮見，尤其是驟停苯二氮䓬時。嚴重的停藥症狀包括偏執觀念、幻覺、人格解體及譫妄。

治療

1. 停藥症狀的藥物治療

大量研究及一項Cochrane綜述對苯二氮䓬類藥物的停藥症狀的治療展開了探討。一個基本共識是，苯二氮䓬應在數周內緩慢減停，如地西泮劑量>30mg/d時應在4-6周甚至更長時間內減停，以預防驚厥及嚴重的停藥症狀。停藥速率主要視患者的耐受情況而定，從每周減量50%左右到每兩周減量10-25%不等。對於大部分患者而言，4-6周或4-8周內減停較為合適。應盡可能避免將停藥的過程延長至數月，以防止患者對停藥過程形成“病態關注”，進而引發新的問題。

將現有苯二氮䓬換為長效藥物(如地西泮)能否在停藥症狀方麵有所獲益，目前尚不清楚;“盲減”(如準確劑量不明)苯二氮䓬是否需要入院操作，目前也不明確。若正在同時使用多種苯二氮䓬類藥物，應調整為一種，優選地西泮。停用短效苯二氮䓬的脫落率較停用長效苯二氮䓬更高，但將短效藥物換用長效藥物似乎並不能帶來更好的轉歸。建議采用相對固定的用藥及停藥時間表。門診患者也可能成功停用苯二氮䓬，但如果苯二氮䓬的劑量過高(如相當於地西泮≥100mg/d)時，患者應住院治療。

針對使用阿片類藥物維持治療的患者，阿片類藥物(如美沙酮)的劑量在苯二氮䓬減停期間應保持穩定，且劑量足夠預防阿片類藥物的停藥症狀。若美沙酮劑量很高(>150mg/d)且頻繁出現中毒表現，則可予以減量。相比於美沙酮等完全激動劑，阿片受體部分激動劑丁丙諾啡引發苯二氮䓬過量中毒的風險較低。不建議同時進行阿片脫毒治療。聯用苯二氮䓬(或酒精)與阿片類藥物時，後者的劑量可能低於正常範圍，在減停苯二氮䓬時應酌情調整，以避免出現阿片戒斷症狀。

使用藥物治療苯二氮䓬的停藥症狀時，應視症狀開展靈活的治療。目前尚無一種藥物獲批治療苯二氮䓬使用障礙，相關研究數量也較有限。若患者同時共病精神障礙(如抑鬱、焦慮或精神分裂症)，應同時針對潛在原發病及苯二氮䓬使用問題開展治療。

具有循證學證據的治療手段不多，對症治療包括使用抗抑鬱藥治療抑鬱及睡眠問題，以及心境穩定劑，尤其是卡馬西平200mg bid，但實踐經驗仍有限。替代治療手段包括非苯二氮䓬類抗焦慮藥、普瑞巴林、加巴噴丁及β受體阻斷劑;非苯二氮䓬類助眠藥也可考慮。然而，GABA能藥物(如普瑞巴林)的濫用潛力也不可忽視。

對於存在睡眠障礙的患者而言，可考慮在就寢1-3小時前使用曲唑酮(25-150mg/d)、多塞平(10-150mg/d)、米氮平(7.5-30mg/d)、三甲丙咪嗪(10-150mg/d)等抗抑鬱藥。這些藥物主要通過拮抗組胺H1受體發揮作用，且並無顯著的濫用潛力。同理，也可考慮使用抗組胺藥，其中大部分為非處方藥，包括苯海拉明(25-50mg/d)、多西拉敏(25-50mg/d)、羥嗪(37.5-75mg/d)、異丙嗪(25-200mg/d)等。然而，相比於抗組胺藥，抗抑鬱藥對於共病焦慮障礙的患者可能有優勢。

微弱證據顯示，褪黑素可改善苯二氮䓬停用期間的睡眠狀況，但仍主要停留在試用的層麵。苯二氮䓬拮抗劑氟馬西尼情況與之類似;然而，該藥的醫療風險甚高，包括驚厥及精神病。還有人提出“苯二氮䓬替代療法”，使用起效緩慢的長效苯二氮䓬治療停藥症狀，但支持其臨床使用的證據仍有限。

2. 心理治療

一些很簡潔的社會心理幹預措施有助於減少苯二氮䓬的使用。心理教育通常是第一步，但需聯合其他社會心理幹預。針對長期使用苯二氮䓬者，心理治療的目標有三個：幫助患者停用當前苯二氮䓬;幫助患者在日後保持這一狀態;治療潛在疾病。

很多循證學治療有助於在總體上減少物質使用。例如，基於Prochaska和Velicer跨理論模型的技術(如動機性訪談)可通過幫助患者權衡用藥利弊及推動其停用，促成患者行為上的改變;具有更高自我效能期望及停藥信心的患者更有可能成功。然而，對於同時罹患重病及物質濫用的患者，目前有關社會心理幹預的證據仍有限，僅有一些實驗性研究探討了不同療法針對這一人群處方藥依賴的療效。

認知行為治療(CBT)在苯二氮䓬依賴的治療中扮演著重要角色。其治療組分包括社交能力訓練、放鬆技術、克服焦慮及其他行為學手段，聚焦於患者的用藥原因及體驗，如何應對高危情境，針對達到期望值的焦慮，也可能包括致病性的人際關係模式及未解決的精神衝突。CBT是苯二氮䓬依賴應用最為廣泛的治療手段。現有證據也顯示，相比於常規治療，心理幹預聯合逐步減量在短期內更為有效。

總體來看，接受苯二氮䓬停藥治療的患者預後相當好。然而，視潛在精神疾病而定，患者可能需要其他的治療手段。針對住院患者，動機相關技術可能尤其有用，而門診患者則可接受個人或團體心理治療。其他幹預手段包括自我控製、可導致藥物渴求環境下的線索暴露、聚焦於潛在衝突/自我及人格發展缺陷的精神動力學治療等。在美國，十二步治療法使用較多，但在其他國家應用尚少，且很少用於治療苯二氮䓬依賴。

很多治療手段融合及折衷了來自多項技術的組分。去除患者“自我治療”的成分非常重要，尤其是對於共病其他精神障礙(如焦慮障礙)的患者而言;精神動力學及精神分析成分更多的心理治療則將藥物依賴視為自我治愈的失敗嚐試。這些心理幹預手段試圖關注患者的挫敗感、解決問題能力的不足及難以耐受負性情緒：上述因素均與藥物依賴關係密切。係統性的治療則將患者視為症狀的載體，將其置於紊亂及功能不良的家庭係統中加以分析，並將成癮行為視為調節或控製家庭人際關係的一種嚐試。心理健康教育包括如何監控藥物療效或副作用，並提供自我控製技術。

非藥物治療，尤其是刺激控製及睡眠限製，以及睡眠衛生教育等也可改善患者的失眠症狀。另外，這些手段也可用於治療苯二氮䓬停藥相關的睡眠障礙;研究提示，綜合幹預的療效可維持超過1年。

3. 苯二氮䓬依賴的預防

苯二氮䓬治療不應持續2-3個月或更長時間，也應避免顯著加量。對於一些患者(尤其是存在睡眠障礙者)而言，相比於連續治療，間斷用藥可能更好。謹慎評估及再評估適應證，遵醫囑用藥，避免多重處方，及時停止治療(通常在4-6周之內)，對於預防苯二氮䓬依賴至關重要。

合並酒藥依賴、慢性軀體疾病(尤其是疼痛綜合征)、慢性睡眠障礙、人格障礙及心境惡劣者均為苯二氮䓬依賴的高危人群。另外，應避免針對無明確靶症狀的老年患者使用苯二氮䓬類藥物。

結語

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苯二氮䓬戒斷症狀的治療(Michael Soyka. 2017)

上圖為針對苯二氮䓬停藥症狀/依賴治療手段的總結。心理治療方麵，CBT、動機性訪談、提供信息及心理教育的證據較充分;遵循標準治療方案的患者預後往往良好。與此同時，從醫師角度出發，沒有必要嚐試停用所有患者的苯二氮䓬。對於毫無停藥動機或存在嚴重精神障礙的患者，穩定是第一位的，隨後再考慮下一步治療。考慮到停藥過程往往持續數周，可能給醫患雙方造成痛苦，若患者存在嚴重的精神病理學症狀，可以暫緩停藥。

另外，對於一些長期低劑量使用苯二氮䓬作為助眠藥物的老年個體而言，停藥可能很困難。如果不可能徹底停藥，可以嚐試以減量作為“減輕傷害”的策略。

文獻索引：Soyka M. Treatment of Benzodiazepine Dependence. N Engl J Med 2017; 376:1147-1157