病曆一摘要:致彌漫性肺泡出血綜合征
福建醫科大學附屬第二醫院林輝煌 曾奕明 陳曉陽 林玲
患者女，22歲，因咳嗽4天、咯血3天，於2013年9月4日入院。患者4天前無明顯誘因出現陣發性咳嗽，未予診治;3天前開始於劇烈咳嗽及運動後出現咯血，為痰中帶血，色鮮紅，每口量約5ml，4~5口/天。
患者4年前於我院診斷為甲狀腺功能亢進症(甲亢)，予甲巰咪唑(5mg，qd)口服。6個月前因藥物短缺改為丙硫氧嘧啶(PTU)(50mg，bid)口服。1個月前複查甲狀腺功能，促甲狀腺激素0.03mU/L(參考值0.55～4.78mU/L)，遊離甲狀腺素22.1pmol/L(參考值11.5～23.2pmol/L)。
入院體格檢查：體溫36.5℃，呼吸20次/分，脈搏82次/分，血壓116/75mmHg。眼球突出。氣管居中，甲狀腺Ⅱ度腫大，質韌，未觸及結節和震顫，未聞及雜音。雙肺呼吸音粗，可聞及少許中小水泡音，未聞及明顯幹性音及胸膜摩擦音。餘未見異常。
實驗室檢查：外周血白細胞計數8.0×109/L，中性粒細胞0.7，血紅蛋白129g/L，血小板329×109/L;丙氨酸氨基轉移酶34U/L，天冬氨酸氨基轉移酶34U/L;動脈血氣分析(鼻導管吸氧2L/min)：pH7.41，氧分壓70.8mmHg，二氧化碳分壓39.9mmHg，乙肝表麵抗原陽性;尿便常規、凝血功能及腎功能均未見異常;抗核抗體譜陰性，可提取核抗原多肽抗體譜陽性(斑點型)，滴度1?U100;血培養陰性;(1，3)-β-D-葡聚糖和半乳甘露聚糖抗原陰性。肺功能檢查示輕度彌散功能障礙。胸部CT示雙肺葉多發斑片狀病變。
診斷診斷：1.雙肺多發病變性質待查：肺部感染?過敏性肺炎?自身免疫相關性肺損害?2.甲亢治療後。
治療：予靜脈滴注頭孢美唑鈉2g，bid;鹽酸莫西沙星0.4g，qd;卡絡磺鈉氯化鈉100ml，qd;口服PTU50mg，bid;鹽酸普萘洛爾10mg，bid;鹽酸小檗胺56mg，bid、九維片1片，bid。患者仍反複咯血。
為進一步明確診斷，9月6日行支氣管鏡肺泡灌洗液檢查，灌洗液呈血性，細胞分類為大量紅細胞。胸部X線提示雙肺病變較前加重。咯血較前加重，每天咯10餘口鮮血，約10毫升/口。診斷：彌漫性肺泡出血綜合征(DAHS)。停用頭孢美唑鈉，調整為亞胺培南西司他丁鈉0.5g靜脈滴注，q8h，並予甲潑尼龍20mg單次靜脈注射。9月12日，抗中性粒細胞胞質抗體(ANCA)檢查回報：髓過氧化物酶(MPO)-ANCA陽性，蛋白酶3(PR3)-ANCA陰性。考慮為PTU誘發ANCA相關性血管炎(AAV)致肺泡出血可能性大。停用PTU，改為甲巰咪唑5mg，qd，口服，加用甲潑尼龍40mg，qd，靜脈注射。9月17日起患者未再咯血。9月20日複查胸部CT示雙肺病變較前明顯好轉，甲潑尼龍減為20mg，qd。
9月21日患者出院，甲潑尼龍改為口服並隔周減量，至10月19日停用。隨訪至2014年9月，患者未再出現咯血，繼續口服甲巰咪唑治療。
病曆二摘要:致腎小球腎炎
複旦大學附屬中山醫院紀宗斐 薑林娣
患者女，23歲，因醬油色尿3天，左下腹持續隱痛伴腰酸1天，於2012年12月4日就診。
既往史：患者2009年4月於我院診斷為毒性彌漫性甲狀腺腫(Graves病)，予PTU和左甲狀腺素鈉口服。就診前PTU劑量為早50mg、晚25mg與早50mg交替服用，左甲狀腺素鈉為12.5mg，qd。2012年7月與9月於我院門診檢查發現尿潛血，未予重視。
體格檢查未見異常。實驗室檢查：外周血紅細胞計數3.2×1012/L，血紅蛋白92g/L，血小板計數173×109/L，白細胞計數5.98×109/L，中性粒細胞0.8;尿素3.7mmol/L，肌酐80μmol/L，尿酸213μmol/L;胞質型和核周型ANCA均為(+)，PR327.9RU/ml(參考值<20.0RU/ml)，MPO>200RU/ml(參考值<20RU/ml);尿蛋白(++)，紅細胞(++++/高倍視野)，白細胞(+)，相差顯微鏡觀察示異形紅細胞占87%。腹部超聲檢查：右腎111mm×46mm×47mm，左腎112mm×45mm×49mm，雙腎皮質回聲稍增高。考慮PTU誘發AAV所致腎小球腎炎，尿路感染。
停用PTU和左甲狀腺素鈉，口服左氧氟沙星0.2g，bid。第2天患者出現全身散在紅色皮疹，停用左氧氟沙星，改為頭孢呋辛0.25g，bid，口服。12月7日，患者皮疹消退，但出現發熱，體溫38.7℃，伴咽痛、惡心，心率100次/分。停用頭孢呋辛，予頭孢替安2.0g，bid，靜脈滴注;普萘洛爾10mg，tid，口服。為進一步診治收入院。
12月8日實驗室檢查：尿素4.5mmol/L，肌酐96μmol/L，尿酸255μmol/L;三碘甲狀腺原氨酸2.3pmol/L，遊離甲狀腺素16.9pmol/L，超敏促甲狀腺素0.45μU/L;超敏C反應蛋白103.1mg/L(參考值<3.0mg/L)，巨細胞病毒IgM(+)，IgG(-);尿蛋白(+)，紅細胞(++++)，白細胞(+++)，24h尿蛋白定量680mg。胸部CT示雙下肺散在磨玻璃樣滲出影，右下肺少許浸潤影。
予更昔洛韋0.25g，q12h，靜脈滴注。繼續抗感染及控製心率。12月12日在B超引導下行腎穿刺活檢術，18日病理報告：所見31個腎小球中，10個球內可見大細胞纖維性新月體，3～4個球內可見袢壞死，餘腎小球毛細血管袢開放尚可。腎固有細胞80～100個/球，係膜基質輕度增多，係膜細胞輕度增生，部分球壁層上皮細胞增生與囊壁有黏連;腎小管間質病變中度，片狀小管萎縮，部分小管上皮細胞刷狀緣脫落，髒層上皮細胞扁平，部分管腔見紅細胞管型、炎細胞管型、少量蛋白管型，中等量炎症細胞浸潤，灶性聚集成團，以單個核細胞為主;部分血管周圍可見炎細胞浸潤;免疫熒光檢查示腎小球和腎小管上皮細胞IgA陽性。組織病理學檢查支持AAV致腎小球腎炎診斷。
12月19日，患者仍有發熱，考慮合並感染，為防止腎髒病變加重，予甲潑尼龍靜脈滴注(480mg×3d，360mg×3d，160mg×3d)，並予抑酸、補鈣治療。當日患者體溫恢複正常。12月28日停用甲潑尼龍，改為潑尼鬆60mg，qd，口服，加用嗎替麥考酚酯500mg，bid，口服，患者於當日出院。
出院後潑尼鬆逐漸減量。2013年7月，患者門診複查，尿常規指標未見異常;血清核周型ANCA(+)，胞質型ANCA(-)，MPO>200RU/ml，PR32.0RU/ml。潑尼鬆減至10mg，qd，嗎替麥考酚酯劑量不變。2014年11月複查，核周型ANCA(+)，胞質型ANCA(-)，MPO143RU/ml，PR32.0RU/ml，尿常規正常。潑尼鬆減量至7.5mg，qd，嗎替麥考酚酯減量至250mg，bid。內分泌科隨訪2年，患者甲狀腺功能正常，未再服用抗甲狀腺藥物。
病例一討論
AAV是一組以全身多髒器受累為特點的自身免疫性疾病，多為原發性，部分病例可因應用某種藥物誘發。國外報道應用PTU的患者AAV發生率為(0.47~0.71)/10000，呈非劑量依賴性。文獻報道PTU所致AAV以中青年女性多見，可能緣於甲亢好發於此人群，服用PTU至出現血管炎的時間為2周~10年。本例患者即為年輕女性，在服用PTU6個月後出現臨床症狀。
PTU致AAV的發病機製尚不明確，可能是多因素參與的結果。有學者認為在PTU使用過程中，中性粒細胞由於感染等因素活化而脫顆粒，引起MPO釋放，將PTU轉化為有活性的中間代謝產物，活化T淋巴細胞並進一步激活B淋巴細胞，產生ANCA從而介導對血管的免疫損害。也有學者認為PTU聚集在中性粒細胞中並與MPO結合，進而改變MPO的分子結構，使得某些敏感個體產生抗體，導致血管炎的發生。但是部分患者ANCA陽性，卻並未出現血管炎的臨床表現，提示可能還存在其他致病因素。
PTU所致AAV可出現多種免疫學指標異常，ANCA陽性是最具特征性的改變，多數病例表現為MPO-ANCA陽性，少數為PR3-ANCA陽性。PTU所致AAV為多係統損害，可表現為心包炎以及腎髒或肺部受累，肺部受累時出現的彌漫性肺泡出血可危及患者生命。
患者一旦診斷為PTU所致AAV，首先應立即停用PTU，進而根據臨床症狀、髒器受累情況決定是否使用糖皮質激素、免疫抑製劑或行血漿置換治療，一般治療1~4周症狀即可得到緩解。
與原發性ANCA血管炎不同的是，PTU所致血管炎並不需要激素維持治療且預後較好。高(Gao)等對18例PTU所致AAV患者采取停藥及免疫抑製劑治療，55個月的隨訪中無1例複發。本例患者在停用PTU並給予糖皮質激素5天後咯血停止，8天後胸部CT示肺部病變改善。隨訪1年未再咯血。
病例二討論
有文獻報道，PTU誘發AAV的10例患者均出現腎損害表現。與原發性AAV相比，PTU誘發AAV患者腎髒病理損害較輕，新月體形成與腎小球毛細血管袢壞死、間質纖維化、小動脈纖維素樣壞死和炎症細胞浸潤的發生率明顯較低。原發性AAV的腎髒病理特點為寡免疫複合物性新月體腎炎，但PTU誘發AAV中有相當一部分患者為免疫複合物型腎小球腎炎，免疫複合物型腎小球腎炎與寡免疫複合物性腎小球腎炎分別占41.7%和58.3%。
接受PTU治療的患者，需監測ANCA水平，密切關注有無血管炎表現。早期診斷、及時停用PTU並給予個體化合理治療，是改善患者預後的關鍵。
對於有嚴重髒器受損或處於疾病活動期的患者，還需使用糖皮質激素聯合免疫抑製劑治療。出現急性腎衰竭和彌漫性肺泡出血的危重患者可使用大劑量甲潑尼龍衝擊治療及血漿置換。臨床用藥欄目與《藥物不良反應雜誌》合作第47期
每月刊登，敬請關注
(本版文章全文詳見《藥物不良反應雜誌》
2015年第2期)
