抗病毒治療是慢性乙型肝炎（CHB）的根本治療方法。已有大量研究證實，核苷（酸）類似物能有效抑製病毒，改善肝髒炎性反應和纖維化，部分患者停藥後仍能有效維持持續應答。但是，迄今尚無一種藥物能取得令人滿意的療效，進一步改進治療方案以提高療效是臨床醫師和患者的共同需求。優化治療已是廣受關注的一種治療策略，其核心就是當某種藥物療效不滿意時而改用其他藥物或聯合藥物治療，是當前臨床研究的熱點。

　　目前，優化治療的概念已經寫入我國更新版的慢性乙型肝炎防治指南（2010 年版）（以下簡稱指南）。拉米夫定優化治療較早就得到重視，近幾年來國內著名傳染病和肝髒病專家多次召開會議進行專題研討，並先後兩次形成了會議紀要，對拉米夫定優化治療的臨床應用起到了重要的推動作用。2011年12月和2012年2月，專家們再次對拉米夫定優化治療的最新研究成果和臨床積累經驗進行研討，特別是對指南未涉及的問題做了相關探討，並達成此次專家共識。

慢性乙肝優化治療的概念和內涵

　　優化治療是治療CHB的基本原則，適用於包括幹擾素和核苷（酸）類似物在內的所有抗病毒藥物。優化治療是針對不同患者為提高療效的個體化治療，其內涵包括對治療對象和時機的最佳選擇、對治療藥物和治療方案的最佳選擇、對治療早期應答不佳患者調整治療方案的最佳選擇。

　　治療對象和藥物選擇一旦確定之後，優化治療的主要表現形式就是根據治療應答來決定是維持還是調整原治療方案。 目前的優化治療方案包括單藥和聯合治療，單藥治療是指某一種藥物治療CHB 患者獲得早期應答後繼續維持單藥治療，直至達到治療終點的治療方法；聯合治療則是指某一種藥物治療CHB未獲得早期應答，即早期應答不佳時改用聯合藥物治療後獲得應答，並繼續維持聯合治療，直至達到治療終點的治療方法。 聯合治療是優化治療的重要方案之一，根據用藥的指征和起點（即優化時間節點）不同采用優化聯合、起始聯合和挽救聯合。

　　優化聯合的用藥指征是治療早期應答不佳，起點通常是治療後24周。優化聯合是大多數藥物的聯合治療形式，在臨床應用中較常見。 起始聯合是在初次治療時就采取聯合治療，不以是否獲得早期應答或其他指標為指征，而常以終末期或危重患者作為治療對象，是優選患者和優化時間節點為零的聯合治療，是優化治療的一種特殊形式。 挽救聯合是指某一種核苷（酸）類似物治療患者，在維持治療過程中發生病毒學突破或耐藥後采取的聯合治療方法，臨床應用最為廣泛。拉米夫定耐藥患者聯合阿德福韋酯的挽救聯合治療已被大量循證醫學證據證實有效、耐藥率低，優於序貫使用阿德福韋酯或恩替卡韋，是指南推薦和公認的聯合治療方法。

核苷（酸）類似物優化治療中的若幹問題

　　1. 基線評價指標：

　　啟動治療時患者的療效評價指標，與優化選擇治療對象或治療時機有關，主要是HBV DNA和丙氨酸氨基轉移酶（ALT）。目前國內臨床基本采用國產試劑實時熒光定量聚合酶鏈反應（PCR）法檢測HBV DNA，其檢查範圍是500~5.0×10^7 IU/ml。一般認為，比國際公認檢測方法低1~2 lg IU/ml。本共識中所提出的HBV DNA臨界值均為國產試劑檢測水平。

　　2. 早期應答評價指標：

　　治療一段時間（通常為12~24周）的療效評價指標，又稱優化治療評價指標，與是否調整治療方案有關，主要指HBV DNA。

　　3. 早期應答時間：

　　是指評價早期應答的治療時間，又稱優化治療時間節點，一般是治療後12~24周，但可根據使用的藥物不同適當提前或推後。

　　4. 應答不佳評價及指標：

　　應答不佳是指患者經治療一段時間後評價指標有應答但不能達到完全應答標準。已有研究結果提示，早期病毒學應答不佳患者繼續原方案治療後1年和2年的遠期療效下降，耐藥發生率升高。在優化治療中，應答不佳一般是指患者經至少24周治療後仍血清HBV DNA≥500 IU/ml，此時應當考慮優化聯合治療。

　　5. 療效預測和優化治療的相關性：

　　CHB 需要長期抗病毒治療，特別是核苷（酸）類似物治療的患者。大量研究證實，早期抗病毒治療的病毒學應答與長期抗病毒治療的效果具有相關性。 一般來說，早期病毒學應答好的患者長期療效也好。反之，耐藥發生率升高，甚至治療失敗。 因此，早期治療不能取得病毒學應答的患者有必要及時調整治療方案，即應當實施優化治療。目前建議聯合兩種耐藥位點不同的藥物治療，如拉米夫定聯合阿德福韋酯，但臨床確切療效尚需前瞻性研究進一步證實。相信國內正在進行的拉米夫定和替比夫定優化治療的研究結果將給出答案。

　　6. 優化治療過程中的監測和隨訪： 無論是優化治療後的單藥治療還是優化聯合治療過程中，都應對患者定期監測和隨訪，間隔時間一般為3個月，一旦發現病毒學突破，並經重複檢測後確認，應再次調整優化治療方案。 因此，優化治療貫穿於整個治療過程中，可對治療方案進行多次優化和調整。

　　7. 實施優化治療時應考慮的其他問題： 在優化藥物選擇時，除考慮療效之外，還應該考慮藥物的價格及藥物的效價比，隻有最適合的才是最好的藥物。另外，還應考慮藥物的不良反應和安全性。 一般來說，批準臨床應用時間越長的藥物，積累的臨床經驗越多，對安全性的評價相對更可靠；單藥治療比聯合多種藥物治療的安全性更高。對老年人、有肝硬化及其他合並症患者的用藥安全性更應慎重考慮。

　　8. 優化治療中的妊娠安全性：

　　對育齡女性尤其是擬近期生育的女性患者，應考慮選擇妊娠安全性較高的藥物，盡量避免或減少早期應答不佳和需要聯合用藥的患者比例。

初治患者的拉米夫定優化治療

　　初治患者是指從未接受過核苷（酸）類似物治療的患者，但結合國內臨床實際，本共識對曾經短時間不正規用藥（無適應證用藥或不按時用藥，用藥持續時間少於3個月）、且已停藥3個月以上的患者也建議按初治患者處理。

　　2009年拉米夫定優化治療專家會議紀要中曾建議，選用拉米夫定優化治療作為初治患者的對象是：HBeAg 陽性患者，ALT＞2×正常值上限（ULN）且HBV DNA＜9 lg copies/ml；HBeAg 陰性患者，HBV DNA＜7 lg copies/ml。由於HBeAg 陽性患者拉米夫定治療24周病毒學應答率較低，在HBV DNA 中位數水平為9.5 lg copies/ml 的患者僅占32%。

　　根據近年來的臨床應用實踐，國內對HBV DNA檢測試劑的現狀和臨床操作的可行性，對以上建議進行適當修改，形成對初治患者的拉米夫定優化治療的共識是：HBeAg陽性患者，當ALT＞2×ULN 且血清HBV DNA＜1.0×10^7 IU/ml，可先選拉米夫定治療，如治療24周仍應答不佳，即血清HBV DNA≥500 IU/ml，應實施拉米夫定與阿德福韋酯優化聯合治療。

　　也有專家提出可在同樣條件下適當提前實施優化聯合治療。HBeAg陰性患者，當ALT＞1×ULN且血清HBV DNA＜1.0×10^7 IU/ml，可先選拉米夫定治療，如治療24 周仍應答不佳，即血清HBV DNA≥500 IU/ml，應實施拉米夫定與阿德福韋酯優化聯合治療。也可適當提前實施優化聯合治療。

　　對有抗病毒治療指征的HBeAg陽性或陰性患者，當血清HBV DNA≥1.0×10^7 IU/ml，可選用拉米夫定與阿德福韋酯起始聯合治療，也可考慮選用其他抗病毒作用較強的藥物治療。見圖1。

圖1 HBeAg陽性初治患者的拉米夫定優化治療示意圖