病曆摘要
患者男，79歲，因“咳嗽、咳痰伴氣促加重3天”，於2013年5月3日入院。
患者咳嗽、咳痰伴氣促反複發作30餘年，3天前無明顯誘因症狀加重，就診於我院門診。血常規檢查示白細胞計數15.4×109/L、中性粒細胞0.93、超敏C反應蛋白(hs-CRP)>200mg/L，診斷為“慢性阻塞性肺疾病急性加重”，予頭孢呱酮鈉舒巴坦鈉(1.5g，2次/天靜脈滴注)、左氧氟沙星(0.5g，1次/天靜脈滴注)、氨溴索(45mg，2次/天靜脈注射)和多索茶堿(0.2g，2次/天靜脈泵入)等藥物治療，症狀未見明顯好轉，遂入院治療。
既往史高血壓病史多年，平時服用纈沙坦膠囊，血壓控製可;腦卒中病史5年，規律服用阿司匹林，無腦卒中後遺症狀;腎功能不全病史1年餘，未接受正規治療。否認藥物、食物過敏史及精神疾病史。
入院體格檢查體溫36.9℃，脈搏77次/分，呼吸20次/分，血壓125/75mmHg。桶狀胸，呼吸運動急促，呼吸音粗，兩肺聞及濕音。餘未見異常。
實驗室檢查外周血白細胞計數16.4×109/L，中性粒細胞0.85，hs-CRP>200mg/L，紅細胞沉降率103mm/h;白蛋白21g/L，尿素26.1mmol/L，肌酐385μmol/L;電解質正常。
胸部CT左肺間質性炎症、胸腔積液。
入院診斷慢性阻塞性肺疾病急性加重，左側胸腔積液，腎功能不全。
治療入院後給予氨溴索45mg，2次/天靜脈注射;左氧氟沙星0.5g，1次/天靜脈滴注;頭孢呱酮鈉舒巴坦鈉1.5g，2次/天靜脈滴注;20%人血白蛋白10.0g，1次/天靜脈滴注;多索茶堿0.2g，2次/天靜脈泵入;複方α-酮酸2.52g，3次/天口服。
第6天，停用20%人血白蛋白。
第7天，停用左氧氟沙星，繼續應用頭孢呱酮鈉舒巴坦鈉。
第13天，患者症狀進一步好轉，停用氨溴索、多索茶堿，繼續應用頭孢呱酮鈉舒巴坦鈉抗感染和複方α-酮酸片。
第16天上午，剛輸注完頭孢呱酮鈉舒巴坦鈉，患者突發意識喪失，四肢抽搐，牙關緊閉，雙眼上翻，大汗淋漓。實驗室檢查：外周血白細胞計數13.4×109/L，中性粒細胞0.81，血紅蛋白89g/L，白蛋白25.15g/L，穀氨酰轉肽酶129U/L，尿素23.6mmol/L，肌酐387μmol/L，鉀4.4mmol/L，鈉142mmol/L，鈣1.89mmol/L。顱腦CT示兩側基底節、放射冠、半卵圓中心多發腦梗死、軟化灶，老年性腦改變。急請神經內科醫師會診，診斷為繼發性癲癇。予甲潑尼龍40mg靜脈注射，約1min後患者意識轉清，四肢抽搐緩解。心電監護示：心率107～115次分，竇性心律，血氧飽和度0.97。隨後靜脈注射丙戊酸鈉400mg，並以同樣劑量加入生理鹽水中靜脈泵入，泵速30mg/h。次日下午，頭孢呱酮鈉舒巴坦鈉靜脈滴注結束後2h左右，患者再發抽搐，牙關緊閉，雙眼上翻，立即靜脈注射地西泮5mg，並將丙戊酸鈉調為80mg/h靜脈泵入。約2min後，患者症狀緩解。考慮患者癲癇發作可能與頭孢呱酮鈉舒巴坦鈉有關，遂停用。
第18天，患者無明顯抽搐，無口眼歪斜。給予丙戊酸鈉400mg，1次/天靜脈泵入，丙戊酸鈉0.5g，2次/天口服。此後，患者未再出現明顯四肢抽搐等癲癇症狀。
患者於5月31日出院，出院時有少量白痰，活動後稍氣急，無發熱，無四肢抽搐，無口眼歪斜，無頭暈心悸等不適。醫囑回家繼續丙戊酸鈉片0.5g，2次/天口服。
2周後隨訪，患者未再有癲癇發作。
討論
本例患者為老年男性，有腦卒中病史5年，規律服用阿司匹林，症狀穩定，未出現過癲癇發作症狀。入院前3天開始應用頭孢呱酮鈉舒巴坦鈉和左氧氟沙星，入院後繼續應用，左氧氟沙星在入院後第7天停用，氨溴索和多索茶堿在入院後第13天停用，入院後第16、17天應用頭孢呱酮鈉舒巴坦鈉後均出現癲癇發作，其他藥物繼續應用，停用頭孢呱酮鈉舒巴坦鈉後未再出現癲癇發作，故考慮患者的癲癇發作為頭孢呱酮鈉舒巴坦鈉所致。
頭孢呱酮鈉舒巴坦鈉為第三代頭孢菌素和β內酰胺酶抑製劑的複方製劑，可透過血腦屏障引起中樞神經係統不良反應。腎功能不全患者頭孢呱酮鈉和舒巴坦鈉的半衰期均出現延長，後者延長更明顯。老年腎功能不全患者藥物清除排泄慢，易導致藥物在體內蓄積，造成血液中藥物濃度過高，透過血腦屏障的藥物也會增多。本例患者住院過程中一直存在較低的白蛋白水平，藥物的蛋白結合率低，遊離的藥物濃度增加，是藥物易透過血腦屏障的另一因素。頭孢呱酮鈉舒巴坦鈉引起的神經係統不良反應，主要表現有頭暈、頭痛、共濟失調、意識改變、精神混亂、煩躁、抽搐等。β內酰胺類抗生素引起神經毒性的機製尚不明確，可能與其引起神經末梢釋放興奮性遞質增多，拮抗γ-氨基丁酸有關。有學者推測進入腦脊液的藥物與蛋白結合，逐漸蓄積，可直接刺激大腦皮層，導致癲癇發作。
本例提示腎功能不全的老年患者使用頭孢呱酮鈉舒巴坦鈉應嚴格控製給藥劑量和給藥間隔時間及總治療劑量。對於入院時即存在低蛋白血症的患者，應及時糾正。應監測患者血清肌酐水平，根據血清肌酐清除率，及時調整藥物劑量或給藥間隔時間，並密切關注臨床症狀。本例患者的肌酐清除率為11.4ml/min，頭孢呱酮鈉舒巴坦鈉用法用量符合藥品說明書要求，但該患者入院前後共使用頭孢呱酮鈉舒巴坦鈉19天，可能是導致癲癇發作的主要原因。
本例提示，老年腎功能不全，尤其有腦疾病史患者，即使常規劑量給藥，亦應避免長期應用，嚴格掌控使用療程。一旦出現神經損害，應立即停藥並進行抗癲癇治療。
【 臨床用藥欄目與《藥物不良反應雜誌》合作第45期】
