病曆摘要

患者男，53歲，因“檢測西羅莫司血藥濃度”，於2011年12月1日就診於蘇州大學附屬第一醫院。

2004年9月，患者因腎衰竭於在外院行腎移植術，術後規律服用環孢素、嗎替麥考酚酯、潑尼鬆(具體用量不詳)。

2011年5月，患者因升結腸癌伴梗阻在外院行右半結腸癌根治術，術後繼續聯用上述3種藥物抗排異治療。因藥品說明書明確指出環孢素可能增加腫瘤新生和複發風險，遂於11月16日停用環孢素，改為口服西羅莫司(2mg，1次/天)、嗎替麥考酚酯(0.5g，2次/天)和潑尼鬆(5mg，1次/天)。因西羅莫司血藥濃度需要常規監測，遂於12月1日來蘇州大學附屬第一醫院行首次血藥濃度檢查。當日，西羅莫司血藥濃度為12.65ng/ml(目前推薦參考範圍6.00～10.00ng/ml)，患者自行將西羅莫司減量至1.5mg，1次/天，應用4天;嗎替麥考酚酯和潑尼鬆繼續按上述劑量使用。

12月2日，患者於外院行血生化檢查，結果示丙氨酸氨基轉移酶(ALT)36U/L，天冬氨酸氨基轉移酶(AST)20U/L，CREA116μmol/L，BUN4.6mmol/L。

12月5日，患者就診於蘇州大學附屬第一醫院就西羅莫司給藥方案進行谘詢，醫囑將西羅莫司調整為1mg，1次/天，嗎替麥考酚酯和潑尼鬆繼續使用。

12月6日，患者開始按照醫囑用藥。

12月12日，患者因“嘴唇膿皰”就診於社區醫院，醫囑加用克拉黴素(0.25g，2次/天)口服。

12月15日，患者於蘇州大學附屬第一醫院檢測西羅莫司血藥濃度，結果>30.00ng/ml，遂谘詢門診藥師，藥師考慮克拉黴素導致西羅莫司血藥濃度升高可能性大，雖並未出現不良反應，但仍建議停用克拉黴素，並監測西羅莫司血藥濃度。患者於當天停用克拉黴素，西羅莫司、嗎替麥考酚酯和潑尼鬆繼續按前述劑量口服。其後多次檢測西羅莫司血藥濃度，結果分別為9.82ng/ml(12月22日)、7.82ng/ml(2012年1月5日)、8.96ng/ml(2月16日)、8.97ng/ml(4月19日)、8.78ng/ml(9月13日)。

2月17日，外院血生化檢查示，ALT33U/L，AST18U/L，CREA120μmol/L，BUN4.3mmol/L。

討論

本例患者在聯用西羅莫司、嗎替麥考酚酯和潑尼鬆的情況下，服用克拉黴素3天後發現西羅莫司血藥濃度異常升高，停用克拉黴素並維持其他3種藥物原劑量口服，西羅莫司血藥濃度恢複至正常水平。林(Lam)等的研究顯示，潑尼鬆對西羅莫司的藥代動力學無明顯影響。克拉維特(Klawitter)等則報告，嗎替麥考酚酯20mg/(kg?d)與西羅莫司1mg/(kg?d)聯合使用28天可使大鼠西羅莫司血藥濃度顯著升高。然而，患者應用克拉黴素前已聯用潑尼鬆、嗎替麥考酚酯和西羅莫司近1個月，3種藥物在體內的藥代動力學相互影響已達平衡;停用克拉黴素，繼續原劑量使用3種藥物，西羅莫司血藥濃度長期維持穩定(7.82～9.82ng/ml)。根據納蘭霍(Naranjo)計分推算法，判定西羅莫司血藥濃度升高與克拉黴素的因果關係屬於“很可能”。該患者聯合使用克拉黴素後西羅莫司血藥濃度較停用克拉黴素後血藥濃度升高超過2倍。

西羅莫司為大環內酯抗生素類免疫抑製劑，主要用於治療腎移植術後排異反應。西羅莫司是細胞色素P450(CYP)3A4、CYP3A5和P-糖蛋白底物，CYP3A4抑製劑如大環內酯類抗菌和唑類抗真菌藥物等可減少西羅莫司代謝，導致其血藥濃度升高;而CYP3A4誘導劑如利福平等可增加西羅莫司代謝，導致其血藥濃度降低。克拉黴素為大環內酯類抗菌藥物，可抑製CYP3A4和P-糖蛋白，能力雖較紅黴素弱但強於阿奇黴素。因此，西羅莫司和克拉黴素在藥代動力學上存在相互作用。卡波恩(Capone)等報告1例54歲女性腎移植術後患者應用西羅莫司2mg/d，並因肺炎加用克拉黴素(0.25g，2次/天)，聯用7天，隨後西羅莫司血藥濃度自6.2ng/ml升至52.2ng/ml，同時伴有腎功能損害，但無肝功能損害和其他不適症狀;停用克拉黴素8天，西羅莫司血藥濃度降至4.9ng/ml，腎功能逐漸恢複。

由此提示，給予正在應用西羅莫司者抗菌藥物治療時，應選用對西羅莫司血藥濃度影響小的藥物。盡量避免聯用西羅莫司和克拉黴素;如必須聯合應用該兩藥，建議將西羅莫司至少減量50%;同時，加強西羅莫司血藥濃度監測。