2012年5月17日，美國食品藥品監督管理局（FDA）發布了關於“阿奇黴素有增加心血管死亡風險的聲明”（編者注：見本報5月31日A4版）。該警戒信息的公布令全球醫藥界震驚! 一個大環內酯類最具代表性的、被業內人士普遍認為最具市場前景的優秀抗生素，也是當今劑型最多、銷售額占全球前十位的抗生素之一，怎麼突然被告之有增加心血管死亡的風險呢?

解讀1:FDA報告發布背景

　　FDA曾在2012年3月15日已就阿奇黴素的安全性發出警戒，聲稱該藥有引致QTc延長或尖端扭轉型室性心動過速（Tdp）的風險。

　　此次FDA警戒的背景資料是《新英格蘭醫學雜誌》5月17日登載的、由美國著名的範德堡醫學院藥物流行病學係與預防醫學係的雷（Ray）教授等撰寫的論著——《阿奇黴素及其心血管死亡的風險》。

　　作者進行了一項大樣本回顧性研究，結果顯示，應用阿奇黴素5日,伴發心血管死亡的風險呈輕度的、絕對的增加,尤其是具有基礎心血管疾病如心力衰竭、心動過緩等的患者,或並有其他危險因素如吸煙、超重、營養缺乏以及活動太少等風險更大。

解讀2:FDA警戒之佐證

　　2006年,意大利學者羅索（Rosso）等報告了1例阿奇黴素引發QTc延長的典型病例。患者為65歲男性,患原發性擴張性心肌病，因伴發社區獲得性肺炎，首日靜點頭孢三嗪1.0 g,阿奇黴素0.5 g,隨後改為口服阿奇黴素0.5 g，2天。末次給藥後,患者出現心悸,心電圖示正常竇性心律,但QT卻由基線380 ms延長為680 ms;QTc由基線390 ms延長為660 ms。停用阿奇黴素後, QTc降低為430 ms（見圖1）。

　　2009年，讚博恩（Zambon）教授等對3種不同設計方案的研究進行分析。該分析共納入1275病例、9189例對照者。結果經修正後,近期應用大環內酯類抗生素者並發室性心律失常和心髒驟停的風險,三組的比值比（Odds）分別為2.13(95%CI為1.34~3.39)、1.70(95%CI為0.88~3.26)和1.62(95%CI為0.78~3.34)。從而更加明確大環內酯類抗生素者確有致嚴重心血管事件之風險。

　　早在2004年，Ray等即對紅黴素致心律失常作用進行了一項大樣本、回顧性隊列研究，納入1988年1月1日至1993年12月31日共1249943人年。隨訪發現，心性猝死1476例,經多因素修正後,近期應用紅黴素組心性猝死發生率是未用紅黴素組的2倍（RR=2.01、95%CI 1.08~3.75、P=0.03）。如患者同時服過細胞色素P3A4（CYP3A4）抑製劑,如硝基咪唑類抗真菌藥,某些鈣拮抗劑以及某些抗抑鬱藥等,則心性猝死的發生率是未用紅黴素組的5倍（RR=5.35、95%CI 1.72 ~ 16.64、 P=0.004）。

解讀3：阿奇黴素致心律失常與用藥時間有關

　　阿奇黴素致心律失常的機製尚雖未闡明,但至少與其在用藥5天時,血藥濃度達峰值相關。隨後組織中藥物濃度迅速降低。這也是為什麼不推薦快速靜脈滴注大環內酯類抗生素的主要原因。

　　米什拉（Mishra）等試驗證明,單藥靜點500 mg紅黴素後,即可能發生QTc延長，最顯著的是發生在滴注後15分鍾左右,滴注結束後5分鍾不再發生QTc延長現象。對照組靜滴頭孢呋辛未見QTc延長現象。

　　研究者的結論是，靜滴大環內酯類抗生素發生QTc延長的風險更高，故靜滴時速度應緩慢（>20 分鍾）,同時應進行心電圖監測以策安全。

解讀4:為何大環內酯類抗生素發生代謝性藥物相互作用較多

　　根本原因是大環內酯類抗生素既是CYP3A4的底物,又是CYP3A4的抑製劑。作為底物,當與強效CYP3A4的抑製劑並用時, 因其代謝受抑製，血藥濃度急劇升高,其藥理作用就會發生質變——從抗菌藥變成心髒毒性藥物，導致QTc延長或致死性TdP。

　　Ray等發現，近期合用CYP3A4抑製劑與紅黴素者心性猝死的風險最大，原因就在於此。大環內酯類抗生素作為CYP3A4抑製劑,其抑製強度並非一致，而是依次為克拉黴素>紅黴素>羅紅黴素>地紅黴素>阿奇黴素。

　　臨床常用藥物中有50%是經CYP3A4代謝的。如果這些藥物的代謝主要依賴此酶(50%以上),一旦與強效CYP3A4的抑製劑並用,就會因代謝受抑,血藥濃度急劇升高而招致毒副反應,嚴重者可致死。

　　如幾個強效抑製CYP3A4的大環內酯類抗生素與特非那丁、阿司咪唑、西沙必利或西立伐他汀同用後,很易引發嚴重心髒毒導致TdP，或肌肉毒導致橫紋肌溶解綜合征,最終導致這4個藥撤市。雖然還有許多藥物未被召回,但在說明書中也都添加了類似警告。

解讀5:大環內酯類的雙重角色

　　為什麼大環內酯類抗生素既是CYP3A4的底物,又是CYP3A4的抑製劑?

　　主要原因是大環內酯類抗生素進入體內在肝髒或腸道被CYP3A4代謝。以紅黴素為例,先被CYP3A4代謝轉化為去烷基的亞硝基紅黴素,此代謝產物頗具氧化性,立即將CYP3A4[由血紅素蛋白(P450)、黃素蛋白（NADPH細胞色素C還原酶）和磷脂（磷脂酰膽堿）組成]中的Fe+2氧化為Fe+3,從而使其失去酶的活性。在臨床常用藥物中,扮演雙重角色的藥物還有許多,如質子泵抑製劑奧美拉唑、埃索美拉唑等。

結語

　　FDA關於“阿奇黴素與心血管死亡險風報告”再次警示我們，觀察評價任何藥物的優劣均應以金指標——患者死亡率為準繩，絕不能僅以近期療效論“英雄”。這樣的教訓己屢見不鮮。如1991年的心律失常抑製試驗（CAST）,首次報告抗心律失常藥英卡尼、氟卡尼雖然治愈了心律失常,但在終點比較中，前述兩種藥治療組死亡率比安慰劑組增多。有關此研究的報告已成為臨床評價藥品的典範。

　　這些事例均告誡我們：一定要高度關注藥物的兩麵性,堅持科學、合理、權衡利弊的個體化給藥。當然，阿奇黴素也不例外。