JAK抑製劑

　　JAK/STAT是RA患者炎症細胞因子發揮作用的重要信號通路。該信號通路的信號傳導包括三個部分：酪氨酸激酶相關受體、酪氨酸激酶JAK（Janus激酶）和轉錄因子STAT。目前，在哺乳動物中明確的JAK家族有4個成員，分別為JAK1、2、3和Tyk2。研究表明，針對性阻斷JAK/STAT通路，可改善RA的病理生理過程。

　　Tofacitinib（CP-690550）是輝瑞公司研發的一種新型口服JAK通路抑製劑。與當前多數其他RA治療藥物主要作用於細胞外靶點不同的是，tofacitinib以細胞內信號轉導通路為靶點，作用於細胞因子網絡的核心部分。Tofacitinib對JAK3的抑製強度是對JAK1及JAK2的5~100倍。在有效治療劑量下，tofacitinib對JAK1部分抑製，對JAK2無明顯抑製作用。作為一種新型靶向免疫調節劑，tofacitinib目前已用於RA患者的臨床治療。

Tofacitinib治療RA的療效

　　在本屆年會上，克雷默（Kremer）等在一項3442例RA患者參與的Ⅱ/Ⅲ期臨床研究中發現，與安慰劑比較，tofacitinib能穩定改善RA患者的症狀體征、功能以及RA改善標準20%（ACR 20）緩解率和健康狀況問卷—致殘指數（HAQ-DI）改善率。此外，tofacitinib在不同年齡、性別、體重、體質指數、種族、地理位置、疾病持續時間、血清學特點、疾病活動度及不同既往治療患者中均有穩定療效。

　　一項Ⅲ期隨機對照臨床研究發現，對於活動期及對甲氨蝶呤（MTX）反應不佳的RA患者，給予單純tofacitinib治療或與MTX聯用均可顯著改善患者關節功能和生活質量，且與阿達木單抗（ADA）治療的療效相似（治療24周時，tofacitinib 5 mg bid組、10 mg bid組和ADA組的ACR 20緩解率分別為52%、53%和47%）；此外，tofacitinib與MTX聯用還可延緩RA患者的關節影像學進展。

Tofacitinib治療RA的安全性

　　另一項針對4789例RA患者開展的Ⅱ/Ⅲ期研究顯示，50例接受tofacitinib治療的RA患者報告發生了惡性腫瘤[除外非黑色素瘤皮膚癌（NMSC）]，最常見為肺癌（12例）、乳腺癌（9例）、淋巴瘤（3例）。所有腫瘤（除外NMSC）的總體發生率（IR，每100人—年事件數）為0.89。相比之下，在隨機對照試驗的薈萃分析中，抗腫瘤壞死因子（TNF）治療者的NMSC IR為0.47，有待長期觀察研究。因此，治療過程中須長期隨訪評估tofacitinib潛在的腫瘤發生風險。

　　另外，臨床研究顯示tofacitinib治療患者的心血管不良事件發生率較低，與血壓升高並無相關性。胃腸道不良事件包括胃炎、便秘、腹瀉、腹痛、消化不良、惡心和嘔吐，其中腹瀉（3.4%）和惡心（2.3%）最常見。Tofacitinib 5 mg bid組和10 mg bid組胃腸道不良事件的暴露調整事件發生率（EAER，每100人—年事件數）分別為17.52和25.26，胃腸道穿孔的EAER介於已報道的白介素6（IL-6）受體抑製劑tocilizumab（0.19）和TNF抑製劑（0.13）之間。

　　Tofacitinib在肝功能損傷患者體內的藥代動力學Ⅰ期研究發現，肝功能損傷並不影響其活性代謝產物R406恢複至臨床所需水平。因此，肝髒受損患者無需減少tofacitinib劑量。同樣，腎功能受損對活性代謝產物R406清除的影響程度很低，甚至臨床可忽略，對於腎功能受損者也無須減量。

其他JAK抑製劑研究進展

　　GLPG0634是針對JAK1的選擇性抑製劑。一項Ⅱa期臨床研究顯示，GLPG0634治療者的藥代動力學與健康誌願者相似。GLPG0634治療的安全性良好，起效快、療效好。GLPG0634 100 mg bid組和200 mg qd組的療效無明顯差異；GLPG0634治療組患者的ACR 20緩解率為83%，較安慰劑組的33%更高（P＜0.01）。GLPG0634治療組患者28個關節疾病活動性評分（DAS-28）（-2.5）、血清C反應蛋白水平（-24.4 mg/L）顯著低於安慰劑組（P＜0.0001）。所有患者均完成試驗，GLPG0634治療者無任何嚴重不良事件。相反，貧血患者的血紅蛋白水平還得到了改善。

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