病曆摘要

　　患者男，82歲，因“乏力、納差1周”於2009年1月27日入院。

　　第一次入院

　　入院前4個月（即2008年9月），患者在我院門診行健康體檢，X線胸片發現右肺門占位性病變。10月，胸部CT示右肺腫物並縱隔淋巴結腫大；纖維支氣管鏡活檢病理示右肺上葉後段低分化鱗狀細胞癌，遂於11月14日收入院。既往有長期吸煙史，無特殊疾病史。

　　11月20日

　　開始行右肺腫瘤及縱隔腫大淋巴結放射治療，同時口服吉非替尼250 mg/d。

　　11月24日

　　患者開始出現輕度皮膚瘙癢，未予處理。

　　12月8日

　　患者顏麵部、胸背部出現散在大小不等、痤瘡樣皮疹，給予馬來酸氯苯那敏、依巴斯汀口服和爐甘石洗劑外用，6天後瘙癢減輕，皮疹消失。

　　12月27日

　　患者出現中度發熱，體溫38.8 ℃，肌內注射柴胡4 ml後體溫降至正常。

　　2009年1月2日（至放療結束期間）

　　患者仍有間斷中低熱，體溫最高達38.5 ℃，口服萘普生後體溫可降至正常。

　　放療結束當日

　　X線胸片示雙肺中下葉感染，予頭孢呱酮鈉舒巴坦鈉1.5 g/12 h，靜脈滴注；地塞米鬆10 mg/d，靜脈滴注。

　　1月5日

　　胸部CT示右肺腫瘤及縱隔腫大淋巴結大部分消失，左肺上葉及右肺中下葉感染，考慮合並放射性肺損傷，繼續予頭孢呱酮鈉舒巴坦鈉及地塞米鬆治療。

　　1月11日

　　X線胸片複查示雙肺炎症基本吸收，痰培養結果陰性。

　　1月12日

　　停用抗生素，地塞米鬆逐漸減量。

　　1月16日

　　改為口服地塞米鬆2.25 mg/d，患者出院。出院後，繼續口服吉非替尼250 mg/d。

　　1月18日

　　患者遵醫囑停用地塞米鬆。

　　患者出現嘔吐咖啡色胃內容物伴解黑便，查胃液隱血陽性，大便隱血強陽性，考慮應激性潰瘍、上消化道出血，予靜脈滴注奧美拉唑40 mg，bid，經胃管注入去甲腎上腺素2 mg/2h。

　　第二次入院

　　1月27日

　　患者無誘因出現乏力、納差現象，症狀持續1周無好轉再次入院求治。入院體格檢查：體溫38 ℃，脈搏100次/分，呼吸20次/分，血壓150/70 mm Hg，雙肺叩診清，未聞及幹濕性公式音；心界稍大，律不齊，偶聞及早搏；腹部未見異常，雙下肢無水腫。

　　1月28日

　　（上午）

　　患者開始出現呼吸困難，呼吸32次/分，伴咳嗽，且進行性加重。實驗室檢查：白細胞計數4×109/L，中性粒細胞計數3.7×109/L；血氣分析示：pH 7.06，二氧化碳分壓（PaCO2）36 mm Hg，氧分壓（PaO2）45 mm Hg，氧飽和度0.55。X線胸片示：雙肺彌漫性病變，雙肺紋理增多、增粗，呈毛玻璃樣改變。考慮為吉非替尼相關性間質性肺炎、繼發雙肺感染、Ⅰ型呼吸衰竭。

　　當日停用吉非替尼，行氣管插管並呼吸機治療。靜脈滴注美羅培南1 g/8 h；甲潑尼龍80 mg/8 h，同時給予糾正酸中毒和營養支持治療。

　　1周後

　　患者憋氣、呼吸困難等症狀有所改善，拔除氣管插管並停用呼吸機。

　　2月10日

　　複查胸部CT示雙肺彌漫性毛玻璃樣改變，診斷雙肺感染、肺間質性病變進展（見右圖A～B）。

　　2月11日

　　（上午11時）

　　患者出現胸悶、心悸、呼吸困難加重現象。體格檢查：體溫36.7 ℃，脈搏134次/分，呼吸26次/分，血壓120/80 mmHg，心率134次/分，律齊，雙肺聞及幹濕性公式音，未見頸靜脈怒張，肝頸靜脈回流征陰性，雙下肢無水腫。考慮左側心力衰竭，予去乙酰毛花苷0.4 mg靜脈推注、鹽酸多巴酚丁胺60 mg靜脈滴注、口服地高辛0.125 mg，並予呋塞米、螺內酯利尿，門冬氨酸鉀鎂營養心肌等治療，患者胸悶、心悸、呼吸困難症狀有所好轉。

　　2月11日

　　（下午5時）

　　患者再次出現呼吸困難並進行性加重。血氣分析示：pH 7.43，PaCO2 34 mm Hg，PaO2 40 mm Hg，氧飽和度0.79。再次行氣管插管並呼吸機治療。繼續予糖皮質激素及多種抗生素聯合治療；皮下注射胸腺肽α1 1.6 mg/d增強機體免疫。

　　2月14日

　　胃管引流液送檢示隱血陰性，未再出現嘔血、解黑便現象，考慮出血停止。

　　2月16日

　　2月20日

　　出現Ⅱ型呼吸衰竭，血氣分析示：pH 7.22，PaCO2 71 mm Hg，PaO2 53 mm Hg，氧飽和度0.74。

　　2月22日

　　實驗室檢查：尿素氮（BUN）9.5 mmol/L，血清肌酐（SCr）181 μmol/L。

　　2月24日

　　BUN 14.1 mmol/L，SCr 262 μmol/L，丙氨酸氨基轉移酶（ALT）105 U/L，天冬氨酸氨基轉移酶（AST）121 U/L。

　　2月25日

　　血氣分析示：pH 7.22，PaCO2 70 mm Hg，PaO2 47 mm Hg，氧飽和度0.74。BUN 20.9 mmol/L，SCr 337 μmol/L，ALT 978 U/L，AST 2415 U/L。當日患者出現急性下壁心肌梗死，心肌酶譜：磷酸肌酸激酶1000 U/L，肌酸激酶同工酶65 U/L，乳酸脫氫酶2509 U/L，α-羥丁酸脫氫酶1050 U/L，肌鈣蛋白陰性，床旁心電圖示Ⅱ、Ⅲ及avF導聯ST段抬高。

　　雖經強心、利尿、營養心肌、輸注血漿及白蛋白等積極治療，患者仍於2009年2月25日因多器官功能衰竭搶救無效死亡。

　　討論

　　吉非替尼是一種選擇性表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑製劑，具有妨礙腫瘤生長、轉移和血管生成，並增加腫瘤細胞凋亡的作用，適用於既往接受過化療或不適於化療的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌，推薦治療劑量為250 mg/d。

　　吉非替尼的常見不良反應為腹瀉及皮膚反應；對呼吸係統的損害可表現為間質性肺疾病，其中約1/3可致命。岡本（Okamoto）等報告了首例死於吉非替尼所致間質性肺炎的病例。佐久間（Sakuma）等報告，在日本應用吉非替尼的患者中，約2%發生間質性肺炎，吉非替尼相關間質性肺炎的死亡率為1.26%。美國有報告，吉非替尼相關間質性肺炎的發生率為0.3%。

　　我國也有吉非替尼引起間質性肺炎導致死亡的報告。張閩光等報告了2例應用吉非替尼的患者發生致死性間質性肺病變。彭巍等報告了1例65歲男性肺癌患者使用吉非替尼2天後出現雙肺間質纖維化及肝損害，最終因多器官功能衰竭搶救無效死亡。

　　吉非替尼引起間質性肺炎的平均時間為14～27天，本例患者在應用吉非替尼第70天出現相關症狀。

　　吉非替尼引發間質性肺炎的確切機製尚不明確。有學者認為，吉非替尼屬細胞毒藥物，其在抑製腫瘤組織EGFR活性的同時，也抑製氣管上皮細胞的生長和損傷修複，並使免疫炎症反應失控，這可能是藥物導致間質性肺炎的原因之一。對原有肺部疾病及放射性肺損傷史的患者而言，因已存在肺泡損傷基礎，應用吉非替尼更易誘發間質性肺疾病。

　　本例提示臨床醫師，對於接受吉非替尼治療並行胸部放療的患者應加強監測，在用藥過程中出現咳嗽、氣短等呼吸道症狀，應及時進行血象、血氣分析、胸部影像學檢查以明確原因。一旦考慮藥物相關間質性肺炎，須立即停藥，迅速給予治療以避免造成肺部不可逆病變。雖然吉非替尼相關間質性肺炎發生率較低，但因其治療效果差、病死率高，臨床醫師應予高度警惕。

　　（本版文章全文詳見《藥物不良反應雜誌》2012年第3期）