病例簡介
病史 患者女，72歲，因“肺腺癌伴右下頜骨轉移”入院。既往無相關疾病史。
診療經過 入院後接受6個療程多西他賽治療，劑量30 mg/m2，每周1次。患者耐受良好，無明顯化療副反應。6個月後評價腫瘤進展。
隨後給予吉西他濱，劑量1200 mg/m2， 21天為1個周期,每個周期的第1、8天用藥。第1次給藥18 小時後患者出現呼吸困難和心跳加速，約2 小時後自行緩解，第8天時心內科會診未發現心髒異常體征，心電圖正常。繼續本療程化療，當日用藥後出院。用藥約18 小時後患者再次出現一過性呼吸困難和胸悶不適。次日，心髒相關檢查正常，建議繼續化療。
第2個周期時，第1次用藥後患者再次出現類似的心悸、呼吸困難，持續時間更長，不能自行緩解，送至急診。查體：血壓正常，心律不齊。心電圖提示快速心房顫動（房顫）。查心肌酶、生化及血常規正常。給予胺碘酮300 mg靜脈滴注，2 小時後恢複竇性心律。停止吉西他濱化療，口服胺碘酮200 mg qd預防性治療。
隨訪3個月未有心律失常，心律維持竇性。
病例分析
化療是惡性腫瘤的重要治療方法。隨著藥物改進，腫瘤治愈率增加，患者生存期延長。但許多化療藥物存在心髒毒性，可能導致心律失常、血壓變化、心肌缺血及栓塞、心肌收縮或舒張功能損傷等，從而影響預後及生存率。須注意的是，有些人群是藥物治療後出現QT間期延長、尖端扭轉型室性心動過速（TdP）的高危人群（圖）。過去10年中，QT間期延長被認為是導致停用化療藥物最常見的原因之一。
2006年達理斯（Daris）等在《抗癌藥物》（Anticancer Durgs）報告了上述病例。吉西他濱（dFdC）是嘧啶類似物，主要作用於DNA合成期、即S期細胞，一定條件下可阻止G1期向S期進展。吉西他濱在細胞內代謝產生無活性的吉西他濱單磷酸鹽（dFdCMP）和有活性的吉西他濱二磷酸鹽（dFdCDP）、吉西他濱三磷酸鹽（dFdCTP），其主要代謝產物無活性，在血漿和尿中均可檢出，三相藥時曲線終末期平均半衰期為65小時（33~84小時）。該患者房顫均出現在給藥後24小時內，既往無房顫危險因素，考慮與應用吉西他濱有關。多個關於吉西他濱治療後出現房顫的病例報告提示，用藥後12~24小時可能為房顫發作的高危時期。但吉西他濱致房顫發作的機製尚不明確，推測其或其代謝物可能影響了竇房傳導，從而誘發房顫。
臨床表現
抗腫瘤藥物所致心律失常可表現為QT間期延長、TdP、竇性心動過速、房性心律紊亂、房顫或心髒傳導阻滯等，多出現在單次大劑量靜脈給藥後，為可逆、一過性。各類藥物所致心律失常的表現不盡相同。
蒽環類藥物
心髒毒性的報告較多，使用過程中或用藥後數天至數周可出現急性或亞急性心髒毒性表現。心電圖多為非特異性ST-T改變，或出現竇性心動過速、房性期前收縮、室性期前收縮、房性或室上性心動過速、房室傳導阻滯或束支傳導阻滯等不同類型心律失常。這些電生理改變很少引起臨床症狀。該類藥物可引起QT間期延長，甚至誘發TdP。蒽環類藥物所致心律失常大多可逆，與給藥劑量相關，停藥後多能緩解。
紫杉類藥物
心髒毒性症狀體征不典型。有報道稱，紫杉醇最常見的心髒毒性是竇性心動過緩。特林布爾（Trimble）等對1000例使用紫杉醇者研究發現，心髒毒性發生率為14%，多為心動過緩，少數為房性心律紊亂或室性心律失常及心髒傳導阻滯。在有器質性心髒病的患者中，房室傳導阻滯發生率高於無器質性心髒病者。多數發生心律失常者無明顯臨床症狀，僅心電圖發現異常。紫杉醇致心律失常在化療第5~6周期時更易發生，但多數患者自主症狀不明顯，能完成化療。
三氧化二砷
應用該藥物的患者中，超過50%出現QT間期延長，但出現TdP甚至心源性猝死者很少，多數表現為竇性心動過速、PR間期延長甚至完全性房室傳導阻滯等，另外，部分患者心電圖還會出現非特異性ST-T改變。
靶向治療藥物
應用時間較短，其心髒毒性研究尚不深入，特別是心律失常的報告少見，用藥過程中須加強監測。曲妥珠單抗可選擇性抑製人表皮生長因子受體-2（HER-2），用於乳腺癌的治療，其不良反應為房室傳導阻滯，臨床使用時須監測房室傳導功能。
表 聯合化療過程中心髒毒性的監測、預防及治療
治療原則
① 化療前篩選和識別心肌中毒危險因素，評估治療獲益及潛在風險。
② 了解患者器官功能、腫瘤治療情況，避免聯用心肌毒性大的藥物。在不影響化療效果前提下，盡量選用致心律失常作用較小的藥物，特別是有心髒病史和蒽環類化療史者。
③ 加強化療前、中、後對心髒毒性作用的監測，及時發現心律失常，盡早處理。
④ 使用心肌保護藥物，如右丙亞胺、輔酶Q10、左卡尼汀、N- 乙酰半胱氨酸、維生素C、維生素E等。但目前僅右丙亞胺被證實可有效預防蒽環類藥物的心髒毒性。
⑤ 化療過程中通過改變用藥模式使心肌毒性最小化。例如，持續靜脈滴注而非彈丸式注射可降低蒽環類藥物心髒毒性，機製是降低藥物峰濃度。
⑥ 選擇不同劑型。如脂質體在不同組織中分布存在差異，其在心髒中濃度低，使用脂質體蒽環類藥物可減少心髒毒性。
⑦ 化療過程中監測血電解質、肝腎功能，警惕電解質紊亂或肝腎功能不全致藥物蓄積。另外，糖尿病患者須嚴格控製血糖。
⑧ 了解患者基礎疾病及用藥情況，如有無使用抗生素、抗真菌藥、抗組胺藥、抗抑鬱藥及抗精神病類藥物，這些藥物可能會增加心律失常發生的風險。
預防措施
① 評估心律失常嚴重性，必要時立即停止導致心髒毒性的抗腫瘤藥物。
② 加強心電和血流動力學監護。
③ 糾正電解質紊亂、酸堿平衡失調等可能誘發或加重心律失常的危險因素。
④ 發生室顫或血流動力學不穩定的室性或室上性心動過速時立即電複律；心動過緩、房室傳導阻滯時使用異丙腎上腺素或阿托品提高基礎心率，必要時給予臨時起搏。
⑤ 治療藥源性心律失常時盡量使用不延長QT 間期的抗心律失常藥，如利多卡因、美西律、溴苄胺、維拉帕米、β受體阻滯劑或苯妥英鈉等；並發 QT 間期延長的心律失常可使用異丙腎上腺素、阿托品和硫酸鎂治療。化療相關的惡性室性心律失常，如TdP，不建議放置置入型心律轉複除顫器。
監測方法
① 監測心電圖變化，有條件者在用藥24小時內行心電監測，觀察心率、心律變化。
② 化療過程中監測心肌損傷標誌物。
③ 超聲心動圖檢查。
④ 心內膜活檢。
機製
抗腫瘤藥物致心律失常機製尚不十分明確，目前較公認的有以下幾個。
自由基損傷學說
藥物幹擾心肌細胞多種代謝途徑，生成超氧陰離子（O2-）和羥自由基（OH-），線粒體等發生脂質過氧化，細胞膜完整性被破壞；降低超氧化物歧化酶（SOD）和穀胱甘肽過氧化酶（GSH-Px）含量，加劇自由基對細胞的損傷，導致心律失常。
鈣超載學說
藥物通過改變心肌細胞線粒體結構和功能，激活肌漿網上鈣離子（Ca2+）通道、增加Ca2+釋放，導致胞漿內Ca2+濃度增加，從而影響心電活動導致心律失常。
鐵離子代謝紊亂
正常生理條件下，心肌細胞內多數鐵離子與鐵蛋白結合以結合鐵形式存在。病理條件下，某些還原劑可動員鐵蛋白釋放有活性的亞鐵離子（Fe2+），促進氧自由基產生，對心肌產生毒性作用。
另外，抗腫瘤藥物致心律失常受多因素影響，如每日或每療程用藥劑量、累積劑量、給藥途徑和時間及聯合化療時給藥間期等。個體差異也會產生很大影響，如性別、年齡、有無心髒病史、是否合並貧血、低血鉀、低體重等。還應警惕藥物治療後易致QT間期延長、TdP的高危因素。
預防及處理
聯合化療越來越廣泛地應用於腫瘤患者治療，其所致心髒毒性也漸增多，常為導致化療終止、失敗和死亡的因素之一。預防與減少化療導致心髒毒性須腫瘤科和心髒科醫師合作。對心律失常的預防和處理應予以重視（表）。
