目前2型糖尿病（T2DM）治療存在哪些難題？二肽基肽酶4（DPP-4）抑製劑（如沙格列汀）可以成為破解這些難題的首選嗎？DPP-4抑製劑療效和安全性如何，有哪些支持證據？對於這些問題，2011年歐洲糖尿病研究學會（EASD）年會期間舉行的一場關於DPP-4抑製劑沙格列汀應用現狀與展望的會議給予了提示。
T2DM的治療難題與應對
意大利德爾·普拉托（Del Prato）教授將目前的T2DM治療難題總結為6條：①肥胖負擔重；②缺乏持久有效降糖藥；③目前治療保守，未及時調整方案；④存在不良事件，如低血糖；⑤患者依從性較差；⑥T2DM基礎病理複雜。對於這些難題，他提出的應對方案為：①使用對體重無影響的降糖藥；②在疾病早期采取更安全更有效的治療；③轉向積極的聯合治療；④減小低血糖風險；⑤改善治療依從性；⑥考慮恢複生理狀態的治療。
在應對T2DM治療局限方麵，DPP-4抑製劑有一定優勢，其作為基於腸促胰素的治療，針對T2DM病理機製發揮降糖效應，且低血糖風險小、不影響體重，是安全有效降糖的首選。
超越傳統治療：初探DPP-4抑製劑心血管效應
丹麥霍爾斯特（Holst）教授從心血管保護方麵探討了DPP-4抑製劑可能超越傳統治療的潛力。
他首先總結了提示胰高糖素樣肽1（GLP-1）具有心血管保護效應的4方麵證據：改善非缺血心力衰竭心肌功能；改善缺血性心髒病心肌生存；改善T2DM患者內皮功能；降低T2DM患者心血管危險標誌物。
Holst教授隨後列舉了一係列提示DPP-4抑製劑具有心血管保護效應的研究證據：如西格列汀改善冠脈病患者對多巴酚丁胺刺激的心肌應答（Read et al. Circ Cardiovasc Imaging 2010）；維格列汀改善T2DM患者內皮依賴性血管擴張（Poppel et al. Diabetes Care 2011 Epub）；沙格列汀可能降低心血管死亡、心肌梗死或卒中危險（Postgrad Med 2010,122:16-27）；利格列汀與磺脲類藥物相比可能降低心血管風險[美國糖尿病學會（ADA）年會 2011 39-LB]。
DPP-4抑製劑沙格列汀：現狀及展望
德國雅各布（Jacob）教授總結沙格列汀研究證據，指出其具有安全有效降糖的特點。
降糖療效方麵，在二甲雙胍、磺脲類（SU）或噻唑烷二酮（TZD）基礎上加用沙格列汀5 mg治療24周，可有效改善糖化血紅蛋白（HbA1c）、空腹血糖和餐後血糖。與二甲雙胍聯用，沙格列汀5 mg可持續降糖102周。52周研究提示，與二甲雙胍聯用時，沙格列汀降糖療效不劣於格列吡嗪，且低血糖風險更小，並有體重輕度降低（圖）。此外，對於老年（≥65歲）患者，沙格列汀降糖療效與非老年人群相當（-0.73%對-0.68%）。即使對於腎功能不全患者，沙格列汀2.5 mg也可有效降低HbA1c，是首個在歐洲獲準用於中、重度腎功能不全患者的DPP-4抑製劑。
安全性方麵，沙格列汀5 mg在所有24周研究中均耐受性良好，常見不良事件與安慰劑相當。沙格列汀與二甲雙胍聯用至4年，同樣耐受性良好，確證低血糖事件少見（0~1.4%），無臨床意義的體重改變。而且，沙格列汀治療對血脂、血壓或心率無影響，無胰腺炎、肝炎、皮膚病或腎髒安全性問題。對腎功能不全患者，沙格列汀安全耐受性也與安慰劑相當。回顧性分析顯示，沙格列汀不增加甚至可能減小心血管風險。此外，最新的沙格列汀與胰島素聯用研究數據顯示，沙格列汀組總體不良事件率和低血糖發生率與安慰劑組相當。
沙格列汀還有多項研究正在進行，一項多中心隨機雙盲Ⅳ期研究（n＝16500，持續4~5年），將評價標準治療上加用沙格列汀與安慰劑相比較的心血管轉歸。另一項多中心隨機雙盲Ⅲb/Ⅳ期研究（n＝698，52周）將比較沙格列汀與格列美脲用於二甲雙胍單藥血糖控製不佳老年（≥65歲）患者的療效，主要終點為達標（HbA1c<7%）且無低血糖患者比例。
從T2DM治療難題到應對，從DPP-4抑製劑藥理作用到臨床應用，這場從基礎到臨床的T2DM治療討論會指出了對T2DM患者控製血糖的重要性，更強調了降糖同時關注安全性（減少低血糖、不增加體重等）、提高依從性的重要意義。DPP-4抑製劑具有降糖同時低血糖風險小、不增加體重、耐受性良好，並可能帶來心血管有益影響的特點，作為新一類口服抗糖尿病藥物將使更多患者獲益。[7430901]
現場臨床病例討論
病例1
患者女性，63歲，8年前診斷T2DM，當時HbA1c為8.5%，體質指數（BMI）為30 kg/m2，合並高血壓和高血脂，使用辛伐他汀和纈沙坦治療。從診斷至今，患者陸續接受生活方式幹預基礎上二甲雙胍單藥加量、聯用格列齊特、再加用吡格列酮治療，血糖控製仍不佳，HbA1c波動於7.6%~8.4%。此次就診，患者HbA1c為8.1%，BMI為32 kg/m2，確認有視網膜病變，血壓、血脂控製尚好。患者自述不願再服用多種OAD，並擔心不良事件（啟用吡格列酮時發生外周水腫），其丈夫指出她未規律服藥。
現場提問：對於這例長期血糖控製不佳、合並視網膜病變、治療依從性較差且有體重增加的患者，下一步如何治療？
參會醫生回答：40%的醫生選擇進一步飲食幹預基礎上將SU替換為DPP-4抑製劑，35%的醫生選擇進一步飲食幹預基礎上將TZD替換為GLP-1受體激動劑，還有21%的醫生建議對患者進行輔導並啟用胰島素，3%的醫生建議進一步飲食幹預基礎上增加二甲雙胍劑量。
病例2
患者男性，65歲，4年前診斷為T2DM，當時HbA1c為8.2%，BMI為29 kg/m2，合並高血壓和冠心病，接受雷米普利、氫氯噻嗪、阿托伐他汀和小劑量阿司匹林治療。自診斷後，患者陸續接受生活方式幹預基礎上二甲雙胍單藥加量和聯用格列美脲治療，血糖控製不佳，HbA1c波動於7.5%～8.2%，同時患者出現頭暈症狀。此次就診，患者HbA1c為8.1%，BMI為31 kg/m2，腎功能下降[估計的腎小球濾過率（eGFR）＝48 ml/（min·1.73 m2）]，血壓控製不佳（155/90 mmHg）。
現場提問：對於這例使用SU常出現低血糖、體重增加、腎功能下降並具高度心血管危險的患者，如果既往不使用格列美脲，你會選擇采用何種治療替代？
參會醫生回答：86%的醫生選擇在二甲雙胍治療基礎上加用DPP-4抑製劑，11%的醫生選擇加用胰島素，分別3%和1%的醫生建議加用吡格列酮和格列齊特。
歐洲大規模觀察研究
提示糖尿病治療現狀
PANORAMA是一項在歐洲9國進行的大規模觀察性研究，旨在評估T2DM患者的糖尿病相關生活質量和治療滿意度。本次EASD期間發布的結果提示，有效降糖達標和減少低血糖風險在改善患者生活質量和治療滿意度方麵有重要意義。
調查結果顯示，糖尿病相關生活質量（ADDQoL）影響最顯著方麵為飲食自由。糖尿病治療滿意度（DTSQ）較好，但對於不能接受的高或低血糖，患者報告率高於醫生。低血糖擔心度調查（HFS-Ⅱ）顯示，與既往未報告重度低血糖者相比，既往1年內報告≥1次重度低血糖者生活質量更差、對低血糖擔心更嚴重、治療滿意度較差。健康狀況（EQ-5D）評估提示，在疼痛不適和焦慮抑鬱方麵表示沒有問題的患者約有半數（分別為46.7%和58.9%）。
患者平均HbA1c為6.9%，HbA1c<7%達標率為62.4%。與達標患者相比，未達標者生活質量及治療滿意度較差、對低血糖擔心更多、健康狀況較差。單用胰島素者低血糖發生率高於使用含胰島素促泌劑的口服降糖藥（OAD）者，後者又高於使用不含胰島素促泌劑OAD者。采用DPP-4抑製劑的治療,使我們在改善患者生活質量和提高治療滿意度的方麵邁進了一大步。
