近些年，2型糖尿病成為影響人類健康的重要慢性非傳染性疾病。人類在探索糖尿病複雜發病機製的同時，也在不斷地尋求解決之道。針對2型糖尿病的2個主要病理生理改變——胰島素分泌異常和胰島素抵抗，研究者開發了許多針對性的糖尿病治療藥物，值得慶幸的是，有些抗糖尿病藥物兼備促進胰島素分泌以及減輕胰島素抵抗的雙重效應，成為醫患雙方倍加寵愛的藥物。

糖尿病發病“八重奏”： 胰島素分泌和敏感性降低唱主角

　　早期認為，2型糖尿病發生主要歸因於“三劍客”，即源於機體3個重要器官組織功能異常，包括胰島β細胞的胰島素分泌缺陷、肌肉葡萄糖攝取和利用能力下降及肝糖原輸出增加。隨著認識深入，發現更多因素參與糖尿病發生。2008年美國糖尿病學會（ADA）年會上，班廷（Banting）獎得主德弗龍佐（DeFronzo）將糖尿病發病機製總結為“八重奏”，除經典“三劍客”外，還涉及脂代謝紊亂、腸促胰素效應減弱、基礎胰高血糖素水平升高、腎髒葡萄糖處理失調、神經遞質功能紊亂。

　　但無論認識如何深入，在糖尿病複雜發病機製中，胰島素分泌減少和胰島素敏感性降低都是不可忽視的最關鍵環節。DeFronzo等研究發現，在2型糖尿病自然病程中，胰島素敏感性首先下降，但其分泌代償性增加，當胰島素敏感性進一步下降時，機體分泌的胰島素雖增加，但已不能將血糖降至正常水平，隨著胰島β細胞功能逐漸衰竭，胰島素分泌進行性減少，以至不能滿足降糖需求。這提示，胰島素分泌缺陷決定了糖尿病發生與發展，其與胰島素敏感性降低是糖尿病治療的2個中心靶點。

降糖治療：胰島素促泌、增敏受關注

　　基於糖尿病發病機製，應將改善胰島素分泌和抵抗作為治療核心，通過增加胰島素的量或增強胰島素作用達到控製血糖的目的。

TZD類胰島素增敏劑：想說愛你不容易

　　噻唑烷二酮（TZD）是一大類增加胰島素敏感性的藥物，我國上市的主要為羅格列酮和吡格列酮，但這類藥物近年來遭受一係列安全性質疑：羅格列酮由於心血管風險於去年9月被歐洲藥品管理局（EMA）暫停上市許可，美國食品與藥物管理局（FDA）和我國亦提醒警惕其心血管風險；近期證據顯示，吡格列酮可能輕度增大膀胱癌風險，在某些地區引起關注，歐洲一些機構甚至已禁止其進一步使用。麵對如此現狀，研究者開始思考是否要另覓其他藥物，以求增加胰島素敏感性。

胰島素促泌劑：濃妝淡抹總相宜

　　胰島素促泌劑可通過增加體內胰島素水平而降低血糖，2010年版《中國2型糖尿病防治指南》（討論稿）將其列為糖尿病治療的一線藥物。該類藥物包括磺脲類和格列奈類。其中磺脲類已在臨床應用達50年之久，其有效性和安全性被大量研究肯定。一直以來，ADA/歐洲糖尿病研究學會（ADA/EASD）發布的《2型糖尿病高血糖管理：起始和調整治療策略共識》均將磺脲類列入第一級幹預策略，該類藥物可使糖化血紅蛋白（HbA1c）降低1.0%～2.0%。格列美脲（亞莫利®）作為具有較強降糖作用的第三代磺脲類藥物，其明確的療效與良好的安全性，加之出色的增敏作用，在眾多降糖藥物中顯示出令人鼓舞的臨床實用價值。

格列美脲：兼具增敏作用的胰島素促泌劑

雙重作用機製

　　格列美脲為磺脲類胰島素促泌劑，通過刺激胰島β細胞而增加胰島素水平，其促胰島素分泌作用呈葡萄糖濃度依賴性，還可同時促進Ⅰ相和Ⅱ相胰島素分泌。

　　更重要的是，格列美脲還可通過非酪氨酸激酶旁路激活胰島素受體後途徑，提高周圍組織對胰島素的敏感性，改善胰島素抵抗。2型糖尿病患者肌肉和脂肪組織中的葡萄糖轉運係統往往對胰島素處於失敏狀態，導致葡萄糖利用率降低。在肌肉和脂肪組織對葡萄糖利用過程中，葡萄糖轉運子4（GLUT4）移位是重要步驟。GLUT4能否從脂肪細胞內低密度微粒體轉移到漿膜取決於其磷酸化狀態，磷酸化使其移至胞內，胰島素抵抗時GLUT4磷酸化明顯增多，其向胞膜表麵移位降低。格列美脲可通過誘導GLUT4去磷酸化，提高其在細胞膜的表達，增加葡萄糖轉運，從而增強外周肌肉和脂肪組織對葡萄糖的攝取（圖1）。

研究證據

　　正是基於上述作用機製，格列美脲可改善胰島素抵抗，並可節省內源性胰島素分泌，作用已獲多項研究證實。

　　一項安慰劑對照、雙盲、交叉研究納入10名健康、糖耐量正常但有胰島素抵抗的2型糖尿病患者後代，滴注0.15 mol/L鹽水或格列美脲，行高胰島素正葡萄糖鉗夾試驗以明確胰島素敏感性。受試者以生長抑素抑製自身胰島素分泌，持續滴注胰島素。結果為，輸注相同水平胰島素的情況下，維持正常血糖時格列美脲組葡萄糖輸注率更高，且在輸注小劑量（P=0.023）和中等劑量（P=0.0046）胰島素時葡萄糖輸注率與安慰劑組有顯著差異，提示格列美脲可改善胰島素抵抗狀態。

　　另一項前瞻性、雙盲、對照研究對比服用格列美脲或格列本脲患者的胰島素水平，納入1044例既往服用格列本脲的2型糖尿病患者，隨機給予格列美脲或格列本脲治療，逐步加大劑量以維持空腹血糖（FPG）≤8.3 mmol/L。治療1年後隨訪結果顯示，在相似的降糖效果下，格列美脲組和格列本脲組血清胰島素水平分別增加8.3%和14.2%，即與格列本脲相比，格列美脲使糖尿病患者的內源性胰島素分泌節約達41%（P=0.041）（圖2）。

病例分享：格列美脲降糖療效得益於雙重作用機製

病曆簡介

　　患者女，17歲，5年前檢查發現血糖升高，尿酮體陽性，診斷為“糖尿病”，予以精蛋白生物合成人胰島素治療，血糖無明顯下降。2個月後，先後改用格列本脲和二甲雙胍治療5個月，因消化道反應停用。10個月前因視物模糊恢複使用胰島素（自12 U/d漸增至166 U/d），同時聯合二甲雙胍（250 mg tid）、羅格列酮（4 mg qd），餐後血糖（PPG）波動於15～25 mmol/L。

　　入院後檢查顯示，患者有嚴重糖尿病以及高胰島素血症：空腹C肽2.92 μg/L，胰島素 104 U/L，FPG 15.8 mmol/L，HbA1c 12%。結合患者特殊麵容（小妖精麵容）及基因篩查結果，診斷為矮妖綜合征（編者注：患者伴糖調節受損、高胰島素血症等表現，胰島β細胞功能逐漸衰竭）。單獨予以格列美脲 6 mg/d治療4天，FPG降至15.1 mmol/L，空腹C肽增至7.37 μg/L，給予胰島素治療4天後，FPG降至12.3 mmol/L，此後，采用格列美脲聯合胰島素（150 U/d）治療，2個月後FPG降至8.6 mmol/L。

病例分析

　　本例患者以糖尿病為主要表現。患者既往曾接受胰島素促泌劑格列本脲治療，效果不佳，甚至在應用胰島素劑量高達166 U/d時血糖依然得不到有效的控製，提示對本例患者單純增加體內胰島素水平並不能改善血糖控製，患者存在較嚴重的胰島素抵抗。在這種情況下，換用格列美脲僅4天FPG即出現下降，說明格列美脲在體內並非僅僅發揮促進胰島素分泌的作用，必定存在著其他作用機製。

　　格列美脲作為第三代磺脲類藥物，與傳統磺脲類相比，具有獨特的雙重作用機製：可生理性促進胰島素分泌，與受體快速結合、迅速解離，表現為降糖療效強、低血糖風險小；可加速葡萄糖轉運，具有較強的胰外作用，顯著改善胰島素抵抗。可見，對於本例患者，正是格列美脲促泌和增敏雙重機製同時發揮作用，使其血糖控製得到較好改善。

　　格列美脲與胰島素聯用可有效減小後者用量，這在本例亦有所體現，患者采用了格列美脲與胰島素聯合治療方案，胰島素用量較前下降（自166 U/d降至150 U/d）且血糖控製良好。

　　2010年版《中國2型糖尿病防治指南》（討論稿）推薦，不適合二甲雙胍治療的2型糖尿病患者可選擇胰島素促分泌劑或α糖苷酶抑製劑。在此背景下，兼具促泌和增敏雙重作用的格列美脲無疑成為臨床醫師青睞的治療選擇之一。

■小結

　　在糖尿病複雜的發病機製中，胰島素分泌減少和胰島素敏感性降低是主要的病理生理改變，也是糖尿病藥物治療的核心。在目前一些胰島素增敏劑麵臨頗多質疑的情況下，兼具促分泌和增敏作用的藥物受到關注。格列美脲具有雙重作用機製，無論是作用機製分析還是臨床實踐觀察均顯示，格列美脲在促進胰島素分泌的同時也可改善胰島素抵抗，是針對2型糖尿病的有效降糖選擇。