在感染患者尤其是嚴重感染患者的救治過程中，醫生時常會麵臨病情反複及高熱不退的情況，其原因可能為感染控製不力，亦有可能存在著其他原因，而醫師能否對其做出正確的判斷和及時的處理，不但影響著患者的住院天數和醫療費用，甚至直接決定了疾病的預後。以下是筆者在工作中遇到的一個病例。
典型病例
患者女性，84歲，因“高熱3天”入院。
入院當天，患者出現血壓下降（70/40 mmHg）和無尿，查體發現其神誌不清、兩下肺均可聞及濕音；急查血常規示：白細胞（WBC）18×109/L，中性粒細胞82%，血肌酐（Scr）286 μmol/L，血氧飽和度（SpO2）84%；床旁胸片示兩下肺炎症。擬診“重症肺炎、感染性休克”，予亞胺培南/西司他丁鈉聯合利奈唑胺抗感染、呼吸機輔助通氣及積極抗休克治療。
5天後，患者病情逐漸好轉，體溫降至正常，休克、呼吸衰竭及腎功能不全等症狀也基本糾正。
入院第7天，患者再次出現高熱，體溫達40℃，痰培養發現白色假絲酵母菌生長，先後加用卡泊芬淨和伏立康唑等藥物治療1周，效果不佳，仍有高熱，胸片提示右下肺實變影較前加重。
在會診時，筆者發現患者體溫呈馳張熱，雖然高熱超過1周，但其食欲及精神狀況均較前明顯恢複，沒有明確的中毒症狀；且血象、血氣分析和腎功能均已恢複正常，體格檢查也無特殊發現；仔細複讀患者的胸片，發現其右下肺實變影其實是胸腔積液及少許肺不張，而肺實質的滲出影已基本被吸收。因此，高度懷疑患者的病情反複並非原發病加重，而很可能是抗生素的不良反應——藥物熱。
因患者一般情況穩定，我們停用了全部抗感染藥物。48小時後，患者的體溫逐漸恢複正常，證實了藥物熱的診斷。
藥物熱常見嗎？
由於種種原因，抗菌藥物在我國使用非常廣泛，在國家食品藥品監督管理局（SFDA）發布的2010年藥品不良反應報告中，有一半以上的藥物不良反應事件由抗菌藥物所致。但多數上報的抗生素不良反應集中於皮膚損害、髒器功能損害及胃腸道損害上，以發熱作為唯一或主要表現上報的不良事件還很少。可以想見，大量的藥物熱病例並未被及時發現或引起重視。
其實，藥物熱在抗菌藥治療期間並不罕見，許多抗菌藥都有較高的藥物熱發生率。一項納入390例肺部感染患者的研究顯示，在應用抗菌藥物治療7天後，有51例患者（13%）發生了藥物熱，其中，青黴素類引起藥物熱的頻率最高，達17%，其次為頭孢噻肟15%，頭孢唑肟14%，頭孢匹林10%，頭孢呋辛8%，非β-內酰胺類抗菌藥引起的藥物熱較少見。此外，患者年齡越大，發生藥物熱的頻率越低，49歲及以下患者藥物熱發生率為18.7%，而70歲患者的發生率為8.8%。
藥物熱常發生於何時及有何特點？
在初次使用抗感染藥物的患者中，開始出現藥物熱的時間平均為6.1天，應用抗結核藥患者則多在用藥10天甚至2個月後開始發熱。但再次使用同一類藥物時，患者可在數小時內即出現明顯的發熱反應。
藥物熱的熱型多樣，最常見的為稽留熱和馳張熱。此外，患者體溫的範圍也不同，從較低的37.2℃到42.8℃均有報道，其中，以38.9～40.0℃較為普遍。
藥物熱可以表現為單純的發熱，也可以有一係列的伴發症狀。在馬科維亞克（Mackowiak）等報告的148例藥物熱中，有11%的患者出現相對脈緩，而白細胞增多、嗜酸性粒細胞比例增高及皮疹的發生率分別為22%、22%和18%；另有53%患者伴有寒戰，使之很難與細菌感染相鑒別。
藥物熱可能的發生機製有哪些？
藥物熱的發生可能與下列因素有關。
⑴ 變態反應：藥物作為全抗原或半抗原進入人體，與體內的蛋白結合後可產生相應抗體，而所形成的抗原-抗體複合物被吞噬細胞吞噬後即可釋放出內源性致熱源；
⑵ 有特異性體質的患者在應用某些藥物時，可發生溶血性貧血或惡性高熱，從而導致藥物熱發生；
⑶ 在患者服用的藥物中混有致熱原；
⑷ 病原體被藥物大量殺死後釋放出異性蛋白或毒素；
⑸ 藥物的毒性反應：藥物直接刺激機體的體溫調節中樞或增加機體代謝，引起周圍血管收縮，並使出汗減少。
藥物熱如何診斷？
應用抗感染藥物是感染性疾病最主要的治療方法，而發熱又是感染性疾病最常見的表現之一，因此，在臨床抗感染治療過程中，明確藥物熱的診斷具有一定難度。有學者嚐試用嗜酸性粒細胞數量、C反應蛋白（CRP）、血沉（ESR）、皮疹和相對緩脈的出現與否等指標輔助診斷藥物熱，但均未獲得理想結果。迄今，藥物熱的診斷仍是一個排他性診斷，我們必須在除外其他診斷尤其是感染性疾病的診斷後，方可作出明確診斷。
有學者對藥物熱的診斷提出了如下依據以供參考：① 在應用抗菌藥物後，患者體溫一度下降，而繼續用藥，體溫再次上升，且找不到其他病因；② 原有感染性發熱者，在應用抗菌藥物後體溫反較用藥前更高，有的患者可追溯到有同樣用藥後發熱史；③ 發熱或體溫較前增高不能用原有的感染來解釋，且無繼發感染證據，或患者雖有高熱，但一般狀況良好；④ 對於非感染性疾病患者，原有疾病的症狀正在改善或原無發熱而用藥後出現發熱。有上述任一項者伴或不伴皮疹、關節痛、嗜酸粒細胞增多等其他過敏反應症狀，且在停用可疑藥物後體溫迅速下降或消退，即可作出藥物熱診斷。
在臨床實際工作中，作出藥物熱的診斷是十分困難的，它要求臨床醫師對抗感染藥物有全麵的了解，並具備嚴謹縝密的臨床思維，在綜合分析患者的臨床表現、用藥史及實驗室檢查結果的基礎上，方可做出判斷。在臨床上，藥物熱被誤診為新發感染或原有感染加重較為常見，並進而采取進一步檢查、積極查找病原體、增加用藥量、更換抗菌藥物及延長療程等措施，從而導致抗菌藥物過度使用。這不僅造成醫療資源的巨大浪費，還會造成患者病情的延誤甚至危及生命。
藥物熱如何治療？
藥物熱一般無須特殊治療，最好的治療方法是停用一切可疑藥物。一般而言，患者的發熱多在停藥後的48～72小時消退，對於肝、腎功能不全或體內有明顯藥物蓄積者，停藥至體溫正常時間可能長達1周。補液有利於藥物的排泄，重症患者可應用腎上腺皮質激素，對高熱或超高熱患者可同時進行物理降溫。但對酒精過敏者，禁用酒精擦浴及以酒精作溶劑的藥物。值得注意的是，鈣劑、抗組胺藥及解熱鎮痛藥亦可引起藥物熱。對於感染尚未控製，治療不能中斷的患者，可行替代藥物治療。若所用藥物無法被取代而必須繼續使用，則可考慮從小劑量開始逐步進行脫敏治療，並酌情加用解熱鎮痛藥、抗組織胺藥或激素。對於嚴重高熱患者，應果斷停用所有藥物，改用其他藥物或不用藥，觀察1~2天，若患者體溫繼續升高，則可排除藥物熱；若體溫呈下降趨勢並逐漸恢複正常，一般不須特殊處理。
■小結
抗感染藥物的不良反應是每位臨床醫師都要麵臨的一個嚴峻挑戰。在抗感染藥物引起的眾多的不良反應中，藥物熱常被原發疾病的表現所掩蓋，導致診斷困難。醫師在使用抗感染藥物時，應提高對藥物熱的警惕，但是更重要的是，應盡量減少不必要的抗生素使用，這或許是最好的預防藥物熱方法。
