病例1
患者女性，84歲，體重40 kg，因腹痛、直腸出血3天入院。患者已接受達比加群酯（75 mg bid）治療4個月，同時服用胺碘酮200 mg/d治療房顫。
入院時患者肌酐清除率（CrCl）32 ml/（min·1.73 m2），血小板計數381×103/μl，活化部分凝血活酶時間（APTT）6.43 s，凝血酶原時間（PT）>60 s。患者因發生直腸大出血、心髒驟停、失血性休克，搶救無效死亡。
檢測結果顯示，患者達比加群酯血漿濃度顯著升高，為5600 ng/ml（期望範圍31~225 ng/ml）。
病例2
患者女性，89歲，體重45 kg，已接受達比加群酯（110 mg bid）治療5個月。患者在外科手術前檢查結果顯示，APTT 2.73 s，PT 32 s，血小板計數175 g/L，血紅蛋白水平9.5 g/dl，CrCl 29 ml/（min·1.73 m2），達比加群酯血漿濃度升高，為2670 ng/ml，並出現鼻出血1周，停用達比加群酯後患者轉歸良好。
上述2例病例報告發表於《 內科學文獻》[Arch Intern Med 2011,171（14）：1285]。
關注點1 腎功能受損可導致藥物蓄積
RE-LY研究是指南推薦臨床應用達比加群酯的有力證據，以色列哈達薩-希伯來醫學研究中心雅各布斯（Jeremy Jacobs）教授等指出，該研究將CrCl<30 ml/（min·1.73 m2）者排除在外，研究入選人群中僅19%患者的CrCl為30~49 ml/（min·1.73 m2）。
上述病例報告者、法國Lariboisière醫院勒格朗（Matthieu Legrand）教授指出，達比加群酯大部分（85%）經由腎髒清除，腎功能受損可致藥物在體內蓄積，中度[CrCl<50 ml/（min·1.73m2）]或重度[CrCl<30 ml/（min·1.73 m2）]腎功能不全的患者，達比加群酯血藥濃度-時間曲線下麵積（AUC）是腎功能正常者的2.7倍或6倍，藥物半衰期延長，約是其2倍。
在老年患者中，AUC進一步增加40%~60%。
關注點2 高齡患者出血風險增加
在房顫患者中，最需要抗凝治療的很可能恰是潛在不良事件風險最大的人群。Jacobs教授指出，很多老年房顫患者可能是將來使用達比加群酯的主要人群，故基於年齡的亞組分析結果非常重要。RE-LY研究亞組分析結果顯示，對於<75歲的患者，使用小劑量（110 mg）和大劑量（150 mg）達比加群酯較華法林均顯著降低患者出血風險，但在其中39%（7238例）>75歲的老年患者中，與華法林相比，兩種劑量達比加群酯顱內出血率低於華法林組，小劑量達比加群酯顱外出血風險相似，而大劑量顱外出血風險有所增加[Circulation 2011,123:2363]。
Jacobs教授等分析，這一不利表現並不能完全歸因於腎功能不全，亞組分析結果顯示，對於腎功能正常、>75歲的老年患者，150 mg達比加群酯組出血風險仍有增加趨勢。
關注點3 低體重患者藥物安全性證據不足
上述2例患者體重均較輕，體重在其中會產生怎樣的影響？據Legrand教授分析，RE-LY研究中110 mg和150 mg組患者平均體重分別為82.9 kg和82.5 kg，該研究並未對老年低體重患者使用達比加群酯的安全性給予充分的證據。
Jacobs教授也指出，RE-LY研究入選人群中僅有0.02%（376例）患者體重低於50 kg。
推薦劑量
美國FDA批準達比加群酯的使用劑量為150 mg bid和75 mg bid（對嚴重腎功能受損者），而加拿大、歐洲及其他國家批準劑量均為150 mg bid和110 mg bid。烏普薩拉臨床研究中心瓦倫廷（Lars Wallentin）教授指出，RE-LY研究結果已證實，110 mg bid與華法林效果相似，而出血風險較低，醫生通常願意選擇較為安全的臨床決策，尤其是對於年齡>75歲的患者，110 mg bid似乎是較好的選擇。
倫敦西安大略大學斯彭斯（David Spence）教授認為，110 mg bid的劑量亦應推薦用於腎功能受損的患者[如估算腎小球濾過率（eGFR）<50 ml/（min·1.73m2）]。（姚瑤）
棘手問題
首都醫科大學附屬北京安貞醫院馬長生教授指出，我國也將麵臨審批達比加群酯適應證及其劑量的問題，目前對於特殊人群（如年齡>75歲患者）達比加群酯臨床使用尚缺乏更多循證證據，上述病例反映的問題值得關注。
因達比加群酯主要經由腎髒代謝清除，腎功能損害可能導致藥物在患者體內蓄積過量，遠超過其正常血藥濃度，即便在應用較小劑量的情況下也會發生類似情況。另外，達比加群酯的代謝受到抗心律失常藥物胺碘酮影響，當與胺碘酮（單劑量600 mg）合用時，達比加群酯AUC可增加60%。未來服用達比加群酯的老年患者將越來越多，目前尚無常規凝血指標監測其是否過量，亦無專門針對該藥的拮抗劑，臨床對藥物過量所致出血問題的處理非常棘手。因此，對老年患者處方達比加群酯時須十分謹慎，注意監測其出血事件的發生情況，尤其對於腎功能受損的患者。
結合RE-LY試驗結論，對於中國房顫患者，若年齡＜75歲，無腎功能不全，達比加群酯150 mg bid可能是合適的劑量；而對於年齡≥75歲的患者，達比加群酯150 mg bid還須進一步評價。處方前須評估患者出血風險（如應用HAS-BLED評分），高危患者應服用較小劑量，同時加強監測。隨著今後達比加群酯在國內上市及越來越多中國患者的應用，相關大規模隨機對照試驗、注冊研究等將積累國人應用該藥的循證醫學資料，以指導臨床應用。
